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內容簡介

　　抗體對相應的抗原具有高度的特異性，針對特定的、與疾病發生發展相關的靶分子（抗原），可以製備特異性的抗體。抗體用於治療各種疾病特彆在治療癌癥、自身免疫疾患和病毒感染中顯示巨大的潛力和應用前景。據報道，目前全球年銷售額居前10位的藥物中，抗體藥物占6種。顯然，抗體藥物（antibody-based drug）已成為生物醫藥發展的一個重要領域。

內頁插圖

目錄

第一篇 抗體藥物基本技術
第一章 抗體藥物研究概況與前沿
第一節 治療性抗體的發展史
第二節 治療性抗體的研究進展
一、鼠源性單剋隆抗體
二、重組單剋隆抗體
三、免疫偶聯物
四、高效小型化抗體
五、免疫融閤蛋白
六、胞內抗體
七、抗體的評價策略
第三節 治療性抗體的應用
一、惡性腫瘤的治療性抗體
二、免疫係統疾病的治療性抗體
三、病毒感染性疾病的治療性抗體
四、心血管疾病的治療性抗體
第四節 抗體藥物産品研發
一、FDA批準的抗體藥物
二、CFDA批準的抗體藥物
三、抗體藥物的全球市場
第五節 抗體藥物發展趨勢
第二章 雜交瘤與單剋隆抗體
第一節 雜交瘤
一、B細胞雜交瘤
二、四細胞雜交瘤
三、嵌閤McAb
四、T細胞雜交瘤
五、自然殺傷T細胞雜交瘤
六、巨噬細胞雜交瘤
第二節 單剋隆抗體
一、抗體的基本概念
二、單抗的體外應用
第三節 藥用單抗
一、藥用單抗來源的亞詞乾
二、藥用單抗的靶標亞詞乾
三、藥用單抗的種類
第三章 基因工程抗體
第一節 抗體可變區基因的獲得
一、從抗體生産細胞中剋隆抗體可變區基因
二、構建抗體庫以獲得抗體可變區基因
第二節 基因工程抗體的種類與製備
一、選擇閤適的恒定區片段構建基因工程抗體
二、嵌閤抗體
三、人源化抗體
四、全人源抗體
五、小分子抗體
六、雙特異性抗體
七、新效能抗體
第三節 基因工程抗體的進一步改造
一、抗體可變區的進一步改造
二、抗體恒定區的進一步改造
第四章 抗體庫技術
第一節 抗體庫的基本類型
一、天然抗體庫
二、抗原傾嚮性抗體庫
三、半閤成抗體庫
四、全閤成抗體庫
第二節 用於抗體庫構建的展示技術
第三節 核糖體展示單鏈抗體庫技術
一、核糖體展示技術中的構建元件
二、體外翻譯
三、親和篩選
四、洗脫
五、擴增
……

第二篇 抗體藥物應用技術
第三篇 抗體藥物臨床前研究
第四篇 抗體藥物臨床應用

精彩書摘

　　（一）傳統篩選方法
　　剋隆技術的選擇在很大程度上依賴於特定細胞株的不同錶現。剋隆貼壁細胞相對容易，可在培養皿、微孔闆或培養瓶中培養，因為其低密度的時候就很容易確認各個剋隆。篩選途徑包括斑點技術，剋隆環和有限稀釋法等。對懸浮細胞而言，通常需要固定化載體，比如把細胞接種到凝膠上（瓊脂或者瓊脂糖），或者像甲基縴維素之類的高黏性溶液中。
　　到目前為止，最常用的方法是有限稀釋剋隆（limited dilution clone，LDC），雖然這種方法勞動密集，通量較低，但由於其相對簡單，成本也較低，還是得到瞭廣泛應用。LDC方法就是將低密度細胞懸液分配到微孔闆上，保證平均每個孔少於1個細胞。在顯微鏡下觀察微孔闆，標記每個含有單個細胞的孔闆以便後續分析。如果細胞保持活性並擴增，那將會在微孔闆裏産生一個獨立的細胞剋隆，細胞懸液可通過酶聯免疫吸附法（ELISA）等方法檢測錶達；錶達濃度高的微孔可挑選齣來進行下一步增殖。為瞭確保獲得純的單剋隆，通常需要進行兩次以上的剋隆篩選。
　　盡管與其他傳統篩選方法相比，LDC篩選高錶達細胞能獲得較高錶達量，但這種方法還需要後續的産品分析，經常要花費8個月以上，並且産生高額費用。實際上每個品種隻有幾百個剋隆能被定性檢測，因為檢測剋隆數目較少，錯過高錶達細胞剋隆的風險也在增加。與所有傳統方法一樣，LDC方法是假定單個細胞的分配，沒有考慮到多細胞的聚集而帶來的生長優勢。這就無法完全確認細胞株的産生起源於同一個細胞，而隻能說細胞株有剋隆的可能性。對LDC方法的統計分析顯示，經過反復多次處理後仍然不能保證其單剋隆化[28，29]。所有的傳統剋隆方法都需要下遊分析確認錶達水平，由於不能在單個細胞的基礎上檢測蛋白分泌物，必須對亞剋隆進行擴增。下遊檢測水平的敏感度不高，意味著這些方法受限於可有效分析的細胞數目。一定數量的細胞蛋白錶達遵循這樣的規律，大部分細胞錶達沒有明顯差異，隻有少數細胞會有高於平均水平的錶達。這就可以預測，要發現一個良好特性的細胞株，需要評估成韆上萬的細胞剋隆，對所有的傳統篩選方法而言這都是不可能的。
　　（二）流式細胞術和細胞分選
　　使用流式細胞術對細胞進行篩選的優勢在於篩選細胞數目大幅增加。每秒可以分析數萬個細胞，亞群和單細胞也能從混閤細胞群中分離齣來，即使他們齣現的頻率低至10-6。經過多年發展，流式細胞分析已成為哺乳動物細胞培養過程重要的研究工具；對生物製藥産品的在綫監測係統也已應用到細胞培養當中。這推進瞭基於細胞錶麵錶達蛋白分子，利用抗體或配體交聯熒光素來分選細胞的方法的應用。
　　1.細胞錶麵蛋白錶達在某些雜交瘤細胞株中，細胞錶麵重組蛋白或抗體與蛋白分泌水平相關。Marder等根據細胞錶麵抗體染色程度進行分組，比較細胞抗體錶達量，提示細胞錶麵抗體錶達水平和雜交瘤細胞分泌性抗體錶達量正相關[30]。Brezinsky等在沒有篩選劑甲氨蝶呤（MTX）情況下分選錶麵熒光強度最高的CHO細胞，獲得的細胞株的特異性重組蛋白錶達水平增加瞭20-25倍[31]。加入MTX誘導，增加到120倍。不過這樣優秀的錶現隻限製於幾個特定細胞株，並不是所有雜交瘤細胞都錶現齣這種相互關係，甚至源於同一細胞株中的不同個體在細胞錶麵染色上也有不同結果。
　　……

前言/序言

　　抗體對相應的抗原具有高度的特異性，針對特定的、與疾病發生發展相關的靶分子（抗原），可以製備特異性的抗體。抗體用於治療各種疾病特彆在治療癌癥、自身免疫疾患和病毒感染中顯示巨大的潛力和應用前景。據報道，目前全球年銷售額居前10位的藥物中，抗體藥物占6種。顯然，抗體藥物（antibody-based drug）已成為生物醫藥發展的一個重要領域。
　　抗體藥物的研究與應用經曆瞭漫長麯摺的過程。抗體作為治療劑的潛能，在20世紀初期即已引起醫藥研究者的關注。早期研究者曾報道，將癌細胞注入動物體內，取其抗血清進行治療，但未能取得確定的療效，甚至可能産生嚴重的毒副反應。在相當長時期內，抗血清一般用於中和外源性毒素如蛇毒等有效，但未能用於癌癥和其他疾病的治療。近30年來，以細胞工程和基因工程為基礎的抗體工程技術的快速發展推動瞭抗體藥物的研發和應用。主要體現在三個方麵：①單剋隆抗體。1975年Koehler和Milstein報道用B淋巴細胞雜交瘤技術製備單剋隆抗體，具有重大意義並取得突破性進展。單剋隆抗體的特異性高，性質均一。可大大降低其在體內與正常組織細胞的交叉反應，為利用抗體治療疾病，特彆是治療癌癥帶來瞭新的希望。目前研製中或已在臨床應用的抗體藥物，基本上都屬於單剋隆性的抗體製品；所以又稱單剋隆抗體治療劑。為便於區彆，此前以抗原免疫動物獲得抗血清而製備的抗體則稱為多剋隆抗體。②基因工程抗體。利用DNA重組技術可以修飾抗體或製備各種模式的新型抗體。考慮到鼠源性抗體在人體可引起人抗鼠抗體（HAMA）反應，以基因工程技術改造鼠源性抗體，從而製備嵌閤抗體或人源化抗體，並可進而製備全人源抗體。抗體人源化為抗體藥物的臨床應用奠定重要基礎；而各種模式基因工程抗體的製備則可推動具有不同特點的新型抗體藥物的發展。③抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC），包括抗體及其片段與藥物的化學偶聯物以及基因工程融閤蛋白；用放射性核素標聯的抗體亦可歸屬此類。在腫瘤治療方麵，抗體藥物偶聯物的研製受到特彆關注，因為它兼有抗體的特異性和“彈頭”藥物的效應功能；既顯示靶嚮性又具有對腫瘤靶細胞的強烈殺傷作用。在癌癥治療中，抗體藥物偶聯物有可能取得更顯著的療效。
　　抗體藥物具有多方麵特點：①特異性。抗體對特定的抗原具有高度特異性，這是抗體藥物突齣的基本特徵，是抗體藥物用於靶嚮治療的基礎。②多樣性。包括靶抗原多樣性，抗體結構多樣性，作用機製多樣性等方麵。對於抗體藥物偶聯物，還具有“彈頭”分子多樣性，可以利用各式各樣的“彈頭”分子製備偶聯物。
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