抗體偶聯藥物 pdf epub mobi txt 电子书 下载 2025

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[瑞士] Laurent Ducry 著，高凱 等 譯

出版社： 科学出版社

ISBN：9787030433688

版次：1

商品编码：11686196

丛书名： 新生物学丛书

开本：16开

出版时间：2015-04-01

页数：268

正文语种：中文

編輯推薦

　　《抗體偶聯藥物》可供大專院校師生教學使用，也可供從事腫瘤治療基礎研究、藥物研發與質量控製等領域的專業人員，以及藥品監管機構從業者參考使用。

內容簡介

　　抗體偶聯藥物由靶嚮特異抗原的單剋隆抗體與高效細胞毒性的小分子化學藥物偶聯而成。《抗體偶聯藥物》針對抗體偶聯藥物這一新型的癌癥治療手段，圍繞包括其特定靶點和抗體選擇、與小分子藥物偶聯方式等藥物設計原理、工藝方法的開發和放大，以及藥物質量控製技術部分進行係統總結性論述。《抗體偶聯藥物》首先綜閤敘述瞭抗體偶聯藥物的概況和研究進展，並針對抗體偶聯藥物研發中的關鍵技術環節，由在相應領域有多年經驗的專傢分章節予以論述。

目錄

《新生物學叢書》叢書序
前言
第1章 抗體偶聯藥物研發進展 1
摘要 1
1 引言 2
2 抗體偶聯藥物的構成 4
2.1 抗體偶聯藥物的定義 4
2.2 抗體偶聯藥物識彆的靶點/抗原 5
2.3 細胞毒素藥物和連接子 6
2.4 抗體的選擇 7
3 目前抗體偶聯藥物的臨床研究結果 8
3.1 維布妥昔單抗(Brentuximab Vedotin/Adcetris?)臨床概況 8
3.2 麯妥珠-美坦新衍生物(T-DM1)臨床概況 9
3.3 CMC-544 (Inotuzumab Ozogamicin)臨床概況 11
3.4 早期臨床試驗中的其他抗體偶聯藥物 12
4 挑戰與前景 15
緻謝 17
參考文獻 17
第2章 抗體偶聯藥物靶標選擇：關鍵因素 25
摘要 25
1 引言 25
2 靶標選擇的關鍵因素 25
2.1 特異性 25
2.2 錶達水平 26
2.3 內化 26
2.4 靶標的異質性 26
2.5 可及性 27
3 在靶標選擇中需考慮的相關因素 27
3.1 鑒彆閤適的病患群 27
3.2 靶抗原調節 27
4 實例分析：前列腺特異性膜抗原 27
4.1 特異性 27
4.2 錶達水平 28
4.3 內化 29
4.4 異質性 30
4.5 可及性 30
4.6 鑒定閤適的病患群 31
4.7 靶標的錶達是否可調 32
5 結論 33
參考文獻 33
第3章 抗體偶聯藥物中抗體的選擇：內化和細胞內定位 36
摘要 36
1 引言 36
2 材料 37
2.1 流式細胞術檢測內化所需試劑 37
2.2 細胞內定位檢測所需試劑 37
3 方法 38
3.1 流式細胞術檢測內化 38
3.2 細胞內定位檢測 39
4 注意事項 41
參考文獻 42
第4章 抗體偶聯藥物的負載 43
摘要 43
1 引言 43
2 美登素類化閤物 44
3 澳瑞他汀類 47
4 卡奇黴素 49
5 毒傘肽 51
參考文獻 53
第5章 抗體偶聯藥物的連接子技術 60
摘要 60
1 引言 60
2 化學不穩定的連接子 61
2.1 酸不穩定的連接子(腙類) 61
2.2 二硫化物連接子 65
3 酶催化裂解的連接子 67
3.1 肽連接子 67
3.2 β-葡糖苷酸連接子 70
4 不可裂解的連接子 71
5 偶聯考量事項 74
6 結論 75
參考文獻 76
第6章 藥物-接頭穩定性的體內水平檢測 85
摘要 85
1 引言 85
2 材料 87
2.1 活體動物階段 87
2.2 ELISA分析 88
2.3 TFC-MS/MS分析 88
3 方法 89
3.1 PK研究 89
3.2 ELISA：偶聯抗體和總抗體 89
3.3 TFC-MS/MS遊離藥物的分析 91
3.4 PK分析 91
4 注意事項 91
緻謝 94
參考文獻 95
第7章 抗體偶聯藥物的藥代動力學和ADME錶徵 97
摘要 97
1 引言 97
2 ADC的藥代動力學 98
3 ADC PK鑒定的分析物選擇和關鍵參數 98
3.1 清除 99
3.2 分布容積 100
4 ADC優化與開發中PK的應用 100
5 ADC PK解釋 101
6 ADC ADME鑒定 102
6.1 ADC連接子在血漿中的穩定性 102
6.2 ADC組織分布 103
6.3 ADC分解代謝/代謝和消除 103
6.4 體外DDI評估 104
7 結論 105
緻謝 105
參考文獻 105
第8章 生物製藥環境下細胞毒性化閤物的安全操作 109
摘要 109
1 引言 109
2 ADC的工藝 109
3 ADC的有效負載——細胞毒性藥物 110
4 操作人員的職業暴露風險 111
5 風險降低措施 113
5.1 暴露控製 113
5.2 工作環境的監控 114
5.3 個人的保護裝備 114
5.4 泄露 115
5.5 廢棄物管理 115
6 結論 115
緻謝 116
參考文獻 116
第9章 針對腫瘤靶嚮的細胞毒性藥物與抗體鉸鏈區巰基之間基於馬來酰亞胺的
小試、中試規模偶聯 118
摘要 118
1 引言 118
2 材料 120
2.1 實驗室供應和設備 120
2.2 試劑 122
3 方法 122
3.1 利用馬來酰亞胺 PEG作為替代藥物的模擬偶聯 122
3.2 小試(5 mg)規模的ADC製備 124
3.3 150 mg規模的ADC製備 130
3.4 HIC測定藥物抗體偶聯比(DAR) 133
3.5 聚體的SE-HPLC分析 133
3.6 DAR的LC-MS測定 133
4 注釋 134
參考文獻 137
第10章 通過賴氨酸的偶聯方法 139
摘要 139
1 引言 139
2 材料 140
3 方法 141
3.1 一步法偶聯 141
3.2 采用O-琥珀酰亞胺試劑的進行兩步法偶聯 143
3.3 采用亞氨基硫烷試劑進行兩步法偶聯 148
4 注釋 149
參考文獻 149
第11章 基於巰基反應性連接子的位點特異性偶聯：改造THIOMAB 152
摘要 152
1 引言 152
2 材料 153
2.1 位點特異性突變 153
2.2 THIOMAB 153
2.3 偶聯 153
2.4 疏水相互作用色譜(HIC)和質譜(LC-MS)分析 154
2.5 細胞錶麵結閤 154
2.6 體外活性 154
3 方法 155
3.1 定點突變 155
3.2 在HEK293細胞中的小量THIOMAB生産 155
3.3 與含反應性巰基連接子的偶聯 156
3.4 定量 157
3.5 改造ADC的細胞錶麵結閤 159
3.6 改造ADC的體外活性 160
4 注意事項 160
參考文獻 162
第12章 抗體的細菌榖氨酰胺轉胺酶修飾 164
摘要 164
1 引言 164
2 材料 166
2.1 抗體和底物 166
2.2 去糖基化 166
2.3 酶偶聯 166
2.4 抗體重鏈突變 166
2.5 質譜分析 167
3 方法 167
3.1 IgG1的去糖基化 167
3.2 BTGase催化偶聯 167
3.3 定點突變以及去糖基化IgG1的製備 167
3.4 質譜在反應質控中的運用 168
4 注意事項 169
緻謝 171
參考文獻 171
第13章 抗體偶聯藥物的製劑處方研發 172
摘要 172
1 引言 172
2 ADC質量屬性的工藝過程考量 174
3 ADC製劑處方開發的考慮因素 174
3.1 物理穩定性 175
3.2 化學穩定性 175
4 穩定性指示方法 177
4.1 藥物抗體偶聯比率(DAR)的測定 177
4.2 反相高效液相色譜法(RP-HPLC)檢測未偶聯的小分子藥物 177
4.3 分子排阻高效液相色譜法(SE-HPLC)分析分子大小異質性 178
4.4 非還原CE-SDS法分析分子大小異質性 179
4.5 活性效價 180
5 影響ADC製劑處方開發的生物物理因素 180
6 配伍研究和臨床注射 182
7 製劑處方的決策 182
參考文獻 182
第14章 偶聯工藝的開發和放大 185
摘要 185
1 ADC工藝開發：為何、如何？ 185
2 熟悉工藝過程 186
3 尋找理想的工藝參數：利用DoE作為工具 187
3.1 製訂實驗計劃 188
3.2 使用DoE 進行參數篩選的例子 188
4 工藝參數的驗證 191
5 規模放大到剋級水平及純化工藝的開發 191
6 臨床供應 192
7 通嚮商業化進程的挑戰 193
緻謝 193
參考文獻 194
第15章 納米載體偶聯抗體的方法 195
摘要 195
1 引言 195
2 材料 196
2.1 糖修飾組分 196
2.2 胺或羧酸修飾組分 196
2.3 巰基偶聯組分 196
3 方法 197
3.1 通過高碘酸氧化的糖修飾 197
3.2 通過碳二亞胺的氨基或羧基修飾 199
3.3 通過巰基偶聯 200
4 注釋 204
緻謝 205
參考文獻 205
第16章 紫外/可見分光光度法(UV/Vis)測定藥物抗體偶聯比率(DAR) 210
摘要 210
1 引言 210
2 材料 212
3 方法 212
3.1 測定藥物最大吸收λ(D) 212
3.2 測定抗體和藥物在280 nm和最大吸收λ(D)處的消光係數(ε) 212
3.3 獲取ADC樣品的吸收光譜 213
3.4 計算ADC的平均DAR 213
4 注意事項 213
緻謝 214
參考文獻 214

第17章 利用疏水作用色譜和反相高效液相色譜法測定藥物抗體偶聯比率(DAR)
和藥物負荷分配 216
摘要 216
1 引言 216
2 材料 218
2.1 儀器設備 218
2.2 HIC 218
2.3 RP-HPLC 218
3 方法 218
3.1 HIC 218
3.2 RP-HPLC 220
4 注意事項 222
參考文獻 223
第18章 用LC-ESI-MS測量藥物抗體偶聯比(DAR)和藥物分布 224
摘要 224
1 引言 224
2 材料 225
2.1 設備 225
2.2 試劑 225
3 方法 226
3.1 樣品製備 226
3.2 LC-ESI-MS分析 226
3.3 DAR和藥物分布的計算 228
4 注意事項 229
緻謝 229
參考文獻 230
第19章 成像毛細管等電聚焦測定電荷異質性和未偶聯抗體水平 232
摘要 232
1 引言 232
2 材料 233
3 方法 234
4 注意事項 236
參考文獻 237
第20章 用於測定抗體偶聯藥物(ADC)生産中的可萃取物/可溶齣物的基於風險的
科學方法 238
摘要 238
1 引言 238
2 基於風險評估的科學方法 239
3 可萃取物和可溶齣物研究運行方案 241
4 結論 243
緻謝 243
參考文獻 243
索引 245
彩圖

精彩書摘

第1章 抗體偶聯藥物研發進展
Ingrid Sassoon and Véronique Blanc
摘 要
在腫瘤治療中，雖然許多單獨給藥的裸抗藥物臨床療效有一定的局限性，但毋庸置疑的是，生物治療手段已在癌癥治療中擔當著日益重要的角色。如果將具有治療應用前景的抗體和小分子化學藥物通過偶聯反應製備抗體偶聯藥物(antibody-drug conjugate，ADC)，則可以達到進一步提高抗體療效的目的。因為ADC藥物不但能特異性識彆腫瘤細胞的錶麵抗原，而且可利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細胞。然而ADC藥物的設計並不僅僅是簡單的組閤，它需要對特定腫瘤靶點和其適應證進行全方位考量，並在此基礎上將抗體、連接子和小分子藥物毒素三部分閤理地整閤在一起。現階段大部分進入臨床試驗的新一代ADC藥物，都是建立在不斷總結第一代ADC藥物的經驗基礎上並結閤日益更新的技術所研發的。維布妥昔單抗(Adcetris?)是將抗CD30單剋隆抗體和一種高效微管生成抑製劑偶聯而成的ADC藥物，用於治療“霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)”和“間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphomas)”，該産品也是迄今為止唯一成功上市的ADC藥物。至今總共有27種抗體偶聯藥物進入臨床試驗(2013年)，適應證主要涉及惡性血液腫瘤和實體腫瘤治療。其中，麯妥珠-美坦新衍生物(trastuzumab emtansine，T-DM1)是麯妥珠單抗通過不可切除連接子偶聯美坦新衍生物(DM1)構成的。在III期臨床試驗中，該藥物對人類錶皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽性且難治/復發轉移性乳腺癌錶現齣顯著療效。而另一些正在進行臨床試驗的ADC藥物，如CMC-544、SAR3419、CDX-011、PSMA-ADC、BT-062和IMGN901，其抗原靶點、連接子及所偶聯的藥物也越來越多樣化，這使我們對ADC藥物的理解不斷深入，同時也使得曾經一度停滯不前的ADC藥物再次迎來瞭新的發展機遇。為瞭提升療效，ADC藥物依然還麵臨著各種挑戰，主要包括：仍需進一步提高治療指數、靶點的精準選擇、對ADC藥物作用機製的透徹理解，更好地瞭解和控製ADC藥物脫靶效應的毒副作用，以及臨床試驗方案的優化和確定(包括患者的選擇、給藥方案的設計等)。
關鍵詞：抗體偶聯藥物，癌癥，細胞毒，連接子，抗體，美坦新，奧瑞他汀(Auristatin)，卡奇黴素(Calicheamicin)，麯妥珠-美坦新衍生物(T-DM1)，SGN-35，CMC-544
1 引 言
幾十年來，腫瘤學的深入研究一直在為戰勝癌癥並且延長患者生命這一目標而努力奮鬥。如今抗腫瘤生物藥(如抗體、多肽和蛋白質)在腫瘤治療藥物中也逐漸占有瞭一席之地，通常這些生物藥物會與放療和化療藥物聯閤使用。雖然抗體藥物與小分子藥物相比具有許多優勢，如：①抗體藥物對抗原陽性的腫瘤細胞具有高度特異性，因此可降低因藥物脫靶效應對正常組織的毒性；②具有更長的半衰期等。但迄今為止隻有13種腫瘤治療的抗體藥物獲準上市[1]。這也再次說明確定一個靶點並通過該靶點抗原的錶達水平來調控影響腫瘤增長的睏難性，以及單剋隆抗體藥物單獨給藥時其臨床療效的局限性。而利用毒素、細胞毒素藥物以及放射性核素改造修飾的抗體或抗體片段，已被公認為是一種既能高效殺傷靶細胞，又能實現對正常細胞和組織具有較低毒副作用的有效方法。已有部分諸如此類的抗體上市，如通過基因工程手段將人白細胞介素-2(可與白細胞介素-2受體結閤)和白喉毒素融閤而成的地尼白介素(Ontak?)，其適應證為頑固性或易復發的錶皮T細胞淋巴瘤的治療。替伊莫單抗(Zevalin?)和131I-托西莫單抗(Bexxar?)是兩種分彆與90Y和131I偶聯的鼠源抗CD20單剋隆抗體，用於難治/復發性的濾泡性淋巴瘤治療，而維布妥昔單抗(Adcetris?)則是在抗CD30單剋隆抗體上偶聯瞭高效的微管抑製劑，用於治療霍奇金淋巴瘤和間變性大細胞淋巴瘤。
針對改造抗體提升其療效的思路並不是近年纔興起的，早在20世紀70年代，科研文獻裏就已齣現ADC藥物於動物模型中研究的報道。雖然基於鼠源IgG研發的ADC藥物臨床療效不盡如人意，但自80年代起，已經有ADC藥物獲準進入臨床試驗研究。直到2000年，第一個ADC藥物，即一種將抗CD33單剋隆抗體與卡奇黴素(強效DNA結閤毒素)偶聯的新型藥物——吉姆單抗/奧佐米星 (Mylotarg?)，因其可顯著降低患者髓細胞惡性增殖而獲得美國FDA批準，主要用於急性髓性白血病的治療[2， 3]。然而經該ADC藥物上市許可後的研究(SWOG S0106)數據證實，其存在嚴重的安全隱患，並且無法證實患者的臨床獲益性[4]，因此2010年該産品即被開發其的輝瑞公司撤市。
本章將專注於現階段正在進行臨床研究的ADC藥物(錶1-1)。第一部分我們將為讀者介紹來自第一代ADC藥物研發的總結經驗，以及在ADC藥物設計研發過程中應用的各種改良技術，這些經驗和技術對正處於不同臨床研究階段的新型ADC藥物的研發會有良好的指導作用。第二部分將介紹至今最為成功的ADC藥物——Adcetris的臨床研究。第三部分則從現有臨床前和臨床研究中，在對已獲得ADC藥物的安全性和有效性關鍵參數的充分理解的基礎上，對ADC藥物探索和研發的進展予以綜述。如今越來越多的ADC藥物獲準進入臨床研究，不斷彰顯著臨床醫生和製藥公司對ADC藥物療效的關注及信心，ADC勢必會為癌癥患者帶來更多的福音。
2 抗體偶聯藥物的構成
2.1 抗體偶聯藥物的定義
抗體偶聯藥物可以被定義為藥物前體。抗體能夠識彆錶達腫瘤抗原的靶點，並通過連接子與細胞毒素“彈頭”偶聯形成針對腫瘤細胞的靶嚮遞送係統。在理想狀態下，該藥物前體在係統給藥時不具有毒性，而當ADC藥物中的抗體與錶達腫瘤抗原的靶細胞結閤、整個ADC藥物被腫瘤細胞內吞後，小分子細胞毒素組分將以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細胞的殺傷。
理想的ADC藥物的設計十分復雜，而並不僅僅是一個簡單的組閤。在精心選擇錶達特定腫瘤抗原/靶點和相關適應證的過程中，除瞭考慮抗體、連接子和細胞毒素藥物自身特點及局限性外，更重要的是需要找到它們之間最佳的組閤方式，因為三者偶聯在一起並且相互影響。
2.2 抗體偶聯藥物識彆的靶點/抗原
靶點/抗原的選擇是設計ADC藥物的起點，因為其確定瞭ADC藥物將針對哪些腫瘤適應證，並潛在影響偶聯細胞毒素藥物的選擇。此外，靶點的選擇對該腫瘤適應證中靶嚮患者群體的選擇標準具有決定性作用。
這些年在ADC藥物的開發過程中，已評估瞭許多靶點[5]。在臨床前小鼠模型的研究中顯示瞭靶點的多樣性，單個或多個跨膜結構蛋白或錨定的糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol，GPI)，都可引起ADC藥物內吞，從而遲滯腫瘤的細胞生長乃至使其消退。
靶點/抗原選擇的基本依據是腫瘤組織中該抗原高度錶達，而在正常組織中僅有限錶達，從而盡可能地將ADC藥物的毒性限製或集中在靶細胞。然而特異性腫瘤抗原在正常組織中不錶達的概率是非常低的，在大多情況下該抗原通常在正常組織/器官亞群的上皮細胞錶麵錶達。因此，在選擇靶點時，不僅應考慮錶達該抗原的器官類型(如重要器官與生殖器官)，以及細胞亞型和所處的細胞周期狀態(分裂期細胞與分化靜止期細胞)，還應考慮在該抗原呈陽性的正常細胞和腫瘤細胞之間這一腫瘤抗原的錶達差異。
值得注意的是，在臨床試驗中如果正常器官錶達腫瘤抗原，並不一定意味著會導緻嚴重的毒副作用。在幾個與正常組織呈現交叉反應的ADC藥物的臨床試驗中，其患者呈現瞭良好的耐受性，ADC藥物産生的毒性不是很低，就是可控和可逆的。例如，莫坎妥珠單抗/IMGN242(靶嚮CanAg抗原，一種黏蛋白樣蛋白上的糖類抗原結構[6， 7])、BT-062(靶嚮CD138抗原的ADC藥物，見下文)或CDX-011(靶嚮gpNMB抗原的ADC藥物，見下文)。相反，在莫比伐珠單抗(靶嚮CD44v6抗原的ADC藥物)的案例中，由於皮膚角質細胞[8]錶達CD44v6，因此導緻瞭嚴重的皮膚毒性，包括一例緻命的中毒性錶皮壞死鬆解癥[9~11]，最終該ADC藥物I期臨床研究在早期即被終止[9~11](錶1-2)。
錶1-2 已終止的抗體偶聯藥物
注：ND錶示未被披露。
作為靶點的抗原應在正常組織中處於較低水平的錶達，而在腫瘤細胞錶麵(抗原密度)的錶達水平應該較高，且該靶抗原與抗體結閤後，抗原抗體復閤物可被內化並在閤適的細胞腔室內被加工降解，之後在細胞質中釋放齣足量的細胞毒素活性藥物。
在臨床前研究中所采用的腫瘤細胞模型，如果其腫瘤靶抗原錶達模式、錶達水平與來自患者活檢的腫瘤細胞一緻，那麼該腫瘤細胞的體外研究模型則可有效地將在臨床前研究所獲得的數據橋接轉化至相應ADC藥物臨床研究的療效。靶嚮CD33抗原的ADC藥物AVE9633，在其I期臨床研究中沒有顯示齣療效[12]，提示該候選藥物在細胞質中沒有遞送足量可殺死腫瘤細胞的毒素藥物。相反，其臨床前研究的腫瘤細胞模型卻對AVE9633錶現齣瞭好的應答[13]，這是因為該腫瘤細胞模型CD33抗原的錶達水平顯著高於來自患者活檢組織中腫瘤細胞CD33抗原的錶達量(來自未發錶的內部數據，Sanofi，2009)。
2.3 細胞毒素藥物和連接子
許多傳統的治療用藥物已經用於抗體藥物的偶聯，可是之後很快發現，這些細胞毒素藥物偶聯至抗體後，在其後的臨床使用中無法達到預期的抗腫瘤活性[14~16]。隨後的研究重點則開始集中於那些天然存在的、具有高效抗腫瘤活性的細胞毒性小分子，而這類細胞毒性小分子因其臨床毒性過高，通常無法單獨作為抗腫瘤藥物使用。
目前僅有少數幾種高效細胞毒性分子及衍生物、閤成類似物用於抗體的偶聯，並已獲準進入臨床研究。這些ADC藥物可分為以下兩類：微管抑製劑/穩定性破壞劑奧瑞他汀衍生物(monomethyl auristatin E，MMAE，monomethyl auristatin F，MMAF)、美坦新衍生物DM1和DM4，以及與DNA小溝結閤的毒素(卡奇黴素和duocarmycin衍生物)。這兩種類型的細胞毒性小分子對增殖的腫瘤細胞係都具有高效的殺傷效果[16]。DM1/DM4美坦新衍生物對於腫瘤細胞係增殖/存活的IC50為10–10~10–12 mol/L[17， 18]；MMAF/MMAE 奧瑞他汀衍生對於腫瘤細胞係增殖/存活的IC50為10–7~10–10 mol/L[19]；N-乙酰-g卡奇黴素DMH對於腫瘤細胞係增殖/存活的IC50約為10–10 mol/L [20]；DC1和CC-1065 duocarmycin前體對於腫瘤細胞係增殖/存活的IC50在10–11~10–12 mol/L [14， 21]。
目前已對細胞毒性小分子與抗體偶聯起來的連接子設計進行瞭深入的研究，因為連接子對於ADC藥物臨床前、臨床療效和安全性都至關重要：連接子在係統循環中必須足夠穩定，因為細胞毒性小分子的藥物載量在循環中的釋放，可産生非預期和非靶嚮的

前言/序言

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