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內容簡介

　　《人類復雜疾病遺傳學實驗指南》的主要內容來自冷泉港實驗室舉辦的人類復雜疾病遺傳學課程，內容匯集瞭當前國際上遺傳學工作者尋找緻病基因的最新研究方法和這些方法背後的遺傳學概念與統計學理論。既有後基因組時代以GWAS等為代錶的熱點研究領域的新方法，同時又以發展的觀點介紹瞭連鎖分析等經典的研究手段。具體內容包括基本遺傳學與孟德爾遺傳、統計方法、遺傳流行病學、連鎖研究、傳遞不平衡檢驗分析、變量成分分析、全基因組關聯研究、拷貝數變異、高通量基因分型技術、RNA編輯復雜性，以及遺傳學計算機程序。

目錄

譯者序
前言
1緒言
1.1 為什麼遺傳學重要
1.2 現代遺傳學簡明史
1.2.1 緊跟遺傳學思想
1.2.2 孟德爾、達爾文以及遺傳的波粒辯論
1.2.3 分子生物學的中心法則
1.2.4 DNA和遺傳密碼
1.2.5 基因組學時代的來臨
1.2.6 後基因組時代
1.3 復雜疾病研究如何融入遺傳學
1.4 最後感想
參考文獻

2“統計學101”：人類復雜疾病遺傳學的初級指南
引言
2.1 數集理論基礎
2.2 遺傳學分析中的概率理論
2.2.1 條件概率
2.2.2 獨立性
2.3 遺傳學分析中的變量、參數和分布
2.3.1 離散均勻分布
2.3.2 正態分布
2.3.3 卡方分布
2.3.4 二項分布
2.4 最大似然估計
2.5 假設檢驗為結果提供置信水平
2.5.1 p值
2.5.2 似然比、似然比檢驗統計量，以及優勢對數計分法
2.5.3 效能
2.6 總結
參考文獻

3分離性狀的連鎖分析
引言
3.1 連鎖
3.2 疾病錶型的連鎖分析
3.3 多位點連鎖分析
3.4 遺傳模式判斷錯誤的後果？
3.5 血緣同一性的非參數連鎖分析
3.6 LOD值的意義
3.7 復雜疾病連鎖分析中的遺傳異質性
3.8 連鎖分析在全基因組關聯研究時代的價值
參考文獻
互聯網信息

4復雜疾病遺傳中的流行病學因素
引言
4.1 關聯研究的實施
4.1.1 管理
4.1.2 設計選擇
4.1.3 標記選擇
4.1.4 樣本選擇
4.1.5 樣本大小
4.1.6 隨機誤差
4.1.7 偏倚
4.1.8 暴露的變化
4.1.9 質控
4.2 關聯研究的解釋
4.2.1 理解因果
4.2.2 因果關係，修飾效應，混雜
4.3 大規模數據庫
4.4 整閤的“取代的”研究
4.5 結語
參考文獻
互聯網信息

5復雜錶型的方差組分分析方法
引言
5.1 什麼是方差組分分析方法？
5.2 估計遺傳率
5.3 環境共同效應的處理
5.4 采用測定的環境參數作為協變量
5.5 協變量選擇對方差組分分析的影響
5.6 使用易感性閾值模型
5.7 連鎖分析與方差組分的應用
5.8 對研究選擇進行確認的重要性
5.9 非正態性的處理
5.10 多重分析與基因多效性
5.11 數量性狀的關聯分析
5.12 在方差組分分析框架下的基因與基因、基因與環境的相互作用
5.13 鑒定潛在的功能突變體
5.14 小結與結論
參考文獻

6遺傳關聯研究中的多重檢驗和效能計算
引言
6.1 多重檢驗導緻Ⅰ型錯誤的發生
6.2 三種主要的多重檢驗校正方法
6.2.1 控製總Ⅰ型錯誤率
6.2.2 貝葉斯理論Bayesian perspective
6.2.3 錯誤發現率
6.3 成功有效的研究需要進行計算統計效能
6.3.1 效能計算舉例
6.3.2 效能與樣本量的關係
6.3.3 間接關聯的效能統計
6.3.4 遺傳研究中實際的效能統計
6.4 緻謝
參考文獻
互聯網信息

7遺傳關聯分析
引言
7.1 具有顯著效應的遺傳相關性
7.2 尋找直接相關性
7.2.1 病例-對照研究
7.2.2 病例-對照研究的統計學分析
7.2.3 統計學分析範例
7.2.4 數量計量的使用
7.3 尋找間接相關性
7.3.1 連鎖不平衡法
7.3.2 多標記及單體型的分析
7.3.3 與疾病相關的基因間的交互作用
7.4 應對分析中的問題
7.4.1 質量控製
7.4.2 哈-溫平衡
7.4.3 基因型缺失
7.4.4 群體分層
7.5 關聯研究的缺點和問題
7.5.1 假陽性結果
7.5.2 重復實驗效能的缺乏
7.5.3 研究之間的異質性
7.5.4 研究內的異質性
7.6 結論
參考文獻

8全基因組關聯研究GWAS
引言
8.1 GWAS基於常見疾病-常見變異的假說
8.2 標簽SNP（tag SNP）與連鎖不平衡（LD）是GWAS的基礎
8.2.1 標簽SNP（tag SNP）
8.2.2 連鎖不平衡（LD）
8.2.3 始祖突變與單倍型
8.3 GWAS研究中使用的芯片平颱
8.4 怎樣做GWAS分析
8.4.1 數據處理
8.4.2 質控
8.4.3 群體分層
8.4.4 群體分層的校正
8.5 GWAS中的數據分析方法
8.6 單倍型分析有助於定位功能變異
8.6.1 鑒定單倍型
8.6.2 E-M算法
8.6.3 單倍型模塊
8.7 GWAS産生的一些關鍵結果
8.7.1 老年性黃斑變性
8.7.2 Wellcome病例對照研究信托基金會(WTCCC)
8.7.3 1型糖尿病
8.8 我的研究結果是陰性的——幫幫我
8.9 其他的策略也很重要
8.9.1 拷貝數變異
8.9.2 少見變異
8.10 結論
參考文獻
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9連鎖不平衡、HapMap及插補介紹
引言
9.1 一些基本LD統計學知識
9.1.1 LD統計量D′
9.1.2 LD統計量r
9.2 利用國際單體型計劃定位LD區域
9.3 從標簽到填補
9.4 結論
參考文獻
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10全基因組關聯研究的Meta分析
引言
10.1 處理基因型數據缺失方麵的輸入軟件
10.1.1 數據輸入的準確性及質量
10.1.2 卡方校正
10.1.3 將不確定的數據整閤到Meta分析中
10.2 Meta分析準備工作
附錄
參考文獻
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11基因環境相互作用與復雜疾病
引言
11.1 在遺傳流行病學中基因-環境交互作用意味著什麼
11.2 常見疾病中存在基因-環境交互作用的證據
11.3 從不同角度看基因-環境交互作用
11.3.1 遺傳角度
11.3.2 公共衛生學角度
11.4 為什麼研究基因-環境交互作用？
11.5 研究設計
11.5.1 橫斷麵病例對照研究
11.5.2 單純病例研究設計
11.5.3 前瞻性隊列研究設計
11.6 基因-環境交互作用研究中的統計效能和樣本量
11.7 結果的重復性和Meta分析
11.8 候選基因與全基因組研究
11.9 概括與結論
參考文獻
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基於傢係的遺傳學關聯分析
引言

12.1 為什麼要開展基於傢係的關聯研究？
12.2 早期基於傢係的關聯研究與病例-對照研究
12.3 傳遞不平衡檢驗是一種連鎖分析
12.4 傳遞不平衡檢驗是一種關聯和連鎖分析
12.5 基於傢係的關聯分析具有廣泛的應用範圍
12.5.1 用於遲發型疾病的分析
12.5.2 用於一般核心傢係的關聯和連鎖分析
12.5.3 用單體型進行分析
12.5.4 對連續數量性狀的關聯研究
12.5.5 X連鎖遺傳的關聯研究
12.5.6 對父母起源和母源效應的研究
12.5.7 基因間和基因與環境間相互作用的研究
12.6 結語
緻謝
參考文獻
互聯網信息

13拷貝數變異與人類常見疾病
引言
13.1 人類基因組中的拷貝數變異
13.2 結構變異的形成機製
13.3 拷貝數變異對基因錶達的影響
13.4 CNV的群體特徵
13.5 人類常見疾病的遺傳結構：基於SNP-和CNV-的GWAS
13.6 CNV的研究是怎樣改變我們對復雜疾病遺傳結構認識的？
13.7 CNV檢測技術進展及在復雜疾病研究中的應用
13.8 結語
參考文獻
互聯網信息

14腫瘤基因組學
引言
14.1 腫瘤的遺傳基礎
14.2 腫瘤中基因組學以及基因改變研究
14.2.1 腫瘤中拷貝數變異分析
14.2.2 基因組重排的發現
14.2.3 腫瘤中的體細胞突變
14.2.4 腫瘤中的常見變異
14.2.5 腫瘤中的錶觀遺傳改變
14.3 腫瘤轉錄組改變
14.3.1 研究轉錄基因組改變的方法
14.4 候選癌基因的優選
14.4.1 癌基因篩選
14.4.2 癌基因的計算優選
14.5 不同類型腫瘤基因組學數據的整閤
14.5.1 研究方法
14.5.2 腫瘤基因組學整閤研究計劃及資料庫
14.6 小結
緻謝
參考文獻
互聯網信息

15序列變異影響信使RNA前體剪接並導緻（復雜）疾病的機製：不局限於遺傳密碼
引言
15.1 剪接的發生過程
15.1.1 為定位剪接位點，剪接增強子和沉默子是必需的
15.2 剪接失調導緻疾病
15.3 剪接突變不直接參與剪接位點的構成
15.3.1 MCAD中SRE突變：單倍型的重要性
15.3.2 CFTR 9號外顯子的SRE突變和錯誤剪接
15.3.3 SMN1/2，剪接和脊髓肌萎縮
15.3.4 外顯子跳躍和脆弱性
15.4 剪接調節蛋白和剪接體成分中的常見遺傳變異能導緻亞最佳剪接
15.5 環境影響剪接
15.6 InSilico評估工具用於評估剪接效應
15.7 結論
參考文獻
互聯網信息

16高通量基因分型的實驗室研究方法
引言
16.1 為什麼要選用SNP？
16.2 候選基因有用嗎？
16.3 連鎖區域可以通過高通量SNP基因分型進行精確定位
16.4 GWAS及其相關基因分型
16.5 SNP數據需要做好質量控製
16.6 下一代測序技術將帶來基因分型的革命性變化
16.7 小結和結論
緻謝
參考文獻
互聯網信息

17全基因組關聯研究的基因集分析和網絡分析
引言
17.1 基因集分析和基因網絡分析
17.1.1 將遺傳關聯定位到基因
17.1.2 GWAS的GSA和網絡分析：到更深處捕撈更小的魚
17.1.3 GSA的應用
17.1.4 網絡和上位分析的應用
17.1.5 GWAS聯閤和網絡與eQTL分析
17.2 挑戰與前景
參考文獻

精彩書摘

　　《人類復雜疾病遺傳學實驗指南》：
　　1 緒言
　　Ammar Al-Chalabi1 and Laura Almasy 2
　　1MRC Centre for Neurodegeneration Research， King�餾 College London， London SE5 8AF， United
　　Kingdom；2 Southwest Foundation for Biomedical Research， San Antonio， Texas 78227
　　1.1為什麼遺傳學重要
　　現代遺傳學研究的核心在於：通過瞭解何種遺傳變異導緻疾病錶型，我們能搞清楚疾病發病機製並因此可能乾預或預防疾病。我們距離全麵理解人類基因組以及其與疾病或其他錶型的關係這一努力目標還非常遙遠，但我們已經取得瞭顯著進步，某些疾病已經開始嚮我們暴露它們的秘密瞭。
　　在本書中，我們著眼於將遺傳學傢用來鑒定疾病基因的工具和概念以及支撐這些遺傳學概念的統計學理論結閤起來。對人類遺傳學感興趣的或者在研究中需要用到遺傳學技術的研究者會發現這些內容很有用，尤其對那些研究復雜遺傳疾病的研究者而言。本書涉及一些統計學和數學知識，但通過一個章節對統計學進行簡要介紹以及每個特定章節進行詳細的用法解釋，理解這些內容並不需要特彆的統計學能力。書中覆蓋的主題內容廣泛，但主要強調關聯研究，這是由於關聯研究是目前眾多復雜疾病研究設計的基礎。另外，本書也涵蓋瞭經典的方法，如連鎖分析，這是由於這些方法對研究各種錶型非常有用，也是後續很多方法的基礎，研究者需要理解這些方法纔能閤理評價已有的研究結果。這些章節對從事遺傳研究的人來說既是一個操作指南閤集，也是各個領域的內容綜述，這使得其成為那些既想知道如何做又想知道為什麼的研究人員的非常寶貴的資源。
　　1.2現代遺傳學簡明史
　　1.2.1緊跟遺傳學思想遺傳學正以非常快的速度發展，一個很好的體現是裏程碑式的重要進展被飛速超越。盡管遺傳學發展到當前認識水平的過程經曆瞭很多重要的階段，但知識的主要跨越性發展要麼取決於新的方法數學、概念或技術，要麼來自現有的觀念被推翻或者融閤。
　　1.2.2孟德爾、達爾文以及遺傳的波-粒辯論
　　1859年達爾文發錶瞭他的依賴於遺傳觀點的進化理論（Darwin 1859）。之後的1865年齣現瞭第一個真正的針對遺傳現象的現代科學分析：奧地利布隆城聖湯姆斯修道院的牧師格列高爾 孟德爾實施瞭他精細的豌豆雜交與計數實驗(Mendel 1866)。1905年，William Bateson提齣瞭遺傳學（genetics）這個詞，成為第一個遺傳學教授，那是在英國劍橋大學。在當時，遺傳機製到底是基於粒子還是基於波存在很大的爭議。Bateson認為基因是波或者是震動，而Karl Pearson（卡方檢驗、迴歸和相關等概念的提齣者）認為基因是一個個的顆粒（曆史上對光的本質也有類似的甚至更長時間的爭論）。孟德爾定律隻能用遺傳的粒子理論來解釋，而似乎帶有漸變過程的進化理論則難以用粒子理論來解釋，相反用波-動理論就能很好地解釋（可以容許親本性狀混閤）。另外，波-動理論則無法解釋進化理論中的多樣性問題：任何混閤方式最終都會隨著時間帶來多樣性的丟失。這個矛盾在1918年被Ronald Fisher（他提齣瞭“統計變量”這一概念）解決瞭，他和J-B-S- Haldane 以及Sewell Wright一起證實瞭基於粒子的遺傳多基因學說可以同時符閤孟德爾定律以及進化理論(Fisher 1918)。1903～1910年，Walter Sutton和Thomas Hunt Morgan發現位於染色體上的基因是遺傳單元。因此，19世紀末和20世紀初産生瞭現代遺傳學和統計學的基礎理論，這也是本書各種概念的直接源頭。
　　1.2.3分子生物學的中心法則
　　20世紀30年代至40年代産生瞭遺傳學的中心法則（1941年提齣，1958年正式形成），該法則認為遺傳信息從DNA（1933年發現位於染色體內）到RNA，再到蛋白質，而不是相反方嚮(Crick 1970)。由於逆轉錄病毒和朊病毒的發現，中心法則在1964年和1982年兩次被修訂。
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前言/序言

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