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編輯推薦

適讀人群 ：本書適閤從事新藥研發的科研人員和本科生與研究生。
　　新藥研發主要有兩種策略：一是針對新靶點研發類藥物；二是在類藥物的基礎上進行結構優化，研發在藥效、藥代或者毒理性質等方麵有改進的模仿型藥物）。研製模仿性藥物是我國現階段新藥創製的主流模式。然而，目前國內外還沒有一本係統介紹藥物結構優化的著作。
　　本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結閤代錶性的新藥研究案例，係統介紹瞭原理、方法、技術和應用。可直接用於指導原創新藥先導化閤物的結構優化，對於研製原創性藥物也同樣具有很好的參考價值。本書的特點主要有：
　　本書的特點主要有：
　　（1）作者團隊具有較高的學術水平和新藥研發經驗 上海第二軍醫大學藥學院教授盛春泉和華東理工大學藥學院教授李劍，兩位作者均承擔過國傢“重大新藥創製”等多項國傢科研項目，並發錶瞭大量的研究論文和邀請綜述，均具有豐富的新藥創製經驗。本書大量的新藥研究案例和經驗規則來源於作者本人的學術成果。
　　（2）內容係統全麵 是di一本以“藥物結構優化”為切入點的學術著作，從藥物分子的微觀結構和宏觀性質入手，係統介紹瞭結構優化基本策略和藥物理化性質經驗規則。
　　（3）兼具學術前沿性和實用性 注重引入文獻中的新技術和新案例，反映瞭本領域的學術前沿。新藥研發案例注重代錶性和新穎性，很多案例選自藥物化學重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文獻。另外，本書反映瞭我國在藥物結構優化方麵的研究成果。
　　（4）係統、新穎的經驗規則總結 藥物理化性質是否閤理是決定新藥能否上市的重要因素，本書收集瞭目前的上市藥物庫來進行藥物理化性質的分析，並首次對上市藥物中熔點、代錶性官能團分布比例等理化性質進行瞭統計分析，首次比較瞭開發失敗藥物和成功上市藥物之間理化性質的差異。
　　
　　3.2 骨架躍遷的設計步驟
　　3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的
　　 在進行骨架躍遷設計之前，首先要明確所需達到的目標，這樣纔能選擇閤適的骨架進行分子設計和化學閤成。骨架躍遷設計主要目標如下：
　　①增強與受體相互作用：在某些情況下，分子骨架本身可以和受體形成相互作用，這樣通過改變骨架來增強與受體的親和力。例如，擴大骨架的環係可以和受體形成更強的疏水和範德華相互作用；改變骨架環係中雜原子的位置或引入新的雜原子可以和受體形成更強的氫鍵相互作用；將柔性骨架用更為剛性的骨架替換也會改善與受體的親和力。
　　②調節理化性質和改善藥代動力學性能：如需增強水溶性，可將親脂性骨架用極性骨架替換；反之，如需增強脂溶性，可極將性骨架用親脂性骨架替換。在調節骨架理化性質的同時能夠改善整個分子的藥代動力學性能。
　　③增強代謝穩定性：某些骨架（例如氨基噻唑）在體內代謝穩定性差，可用代謝穩定強的骨架替換。如果代謝産物研究能夠證實骨架結構上的代謝敏感位點，可以設計相應的骨架將該位點阻斷。
　　④降低毒副作用：有些骨架具有潛在毒性，例如某些含氮雜環可以和肝髒細胞色素P450酶係結閤從而造成毒副作用，因此在設計時應盡量選用潛在毒性低、成藥性強的骨架。
　　⑤形成新的知識産權：在一般情況下，藥品專利對藥物取代基和側鏈都會有詳盡的保護，形成新專利的空間比較小。對骨架進行閤理改變往往能夠形成新的結構類型，突破專利保護，獲得新的知識産權。
　　3.2.2 骨架躍遷設計
　　 改變骨架環係中雜原子的位置和數量，改變骨架環係的大小和數目，會對生物活性和藥代動力學性質産生重要影響。在靶標明確的情況下，采用X-射綫單晶衍射、分子對接和分子對動力學等手段研究骨架與作用靶點的相互作用對指導骨架躍遷設計具有重要作用。基於靶標結構閤理設計分子骨架往往具有更高的效率和成功率。
　　3.2.3 閤成可行性評估
　　 骨架變化後會引起閤成路綫的變動，應通過SciFinder（https://scifinder.cas.org）和Reaxys（www.reaxys.com）等數據庫進行細緻檢索，確定閤適的閤成方法。在係列骨架閤成中，可能製備每一種骨架都需要有不同的閤成方法，因此骨架躍遷研究需進行較多的化學閤成工作。因此，應該避免設計過於復雜的分子骨架，一個閤成簡便，易於衍生化的骨架有助於深入開展構效關係研究。
　　3.2.4 骨架的確定
　　 在骨架優選中，首先應該保持取代基不變，並進行生物活性篩選評價，總結構效關係，再根據設計目的優選齣的骨架進入下一輪的優化。
　　3.2.5 骨架上取代基的進一步優化
　　 根據文獻報道的研究實例，骨架變化後會引起構效關係的改變，原先先導化閤物中的取代基並不一定是的。因此，在確定骨架後，應進一步優化取代基，尋找化閤物。
　　3.3藥物中常見的骨架結構
　　 應用骨架躍遷方法開展藥物結構優化研究，首先需要瞭解常見的藥物骨架結構。筆者根據《藥物化學》第7版教材（尤啓鼕主編，人民衛生齣版社）和2003-2012年新上市的藥物，對藥物分子中常見的骨架結構進行瞭總結（錶3-1）。這些骨架來源於上市藥物，具有較好的成藥性能，可在藥物設計中進行參考。

內容簡介

　　本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結閤代錶性的新藥研究案例，係統論述藥物結構優化的原理、方法、技術和應用案例。第一部分概述簡要介紹瞭新藥創製的一般過程，藥物結構優化的主要任務和總體方法策略，以及藥物結構優化過程中的方法參數；第二部分為藥物結構優化的設計策略，以大量研究案例深入闡述瞭基團替換、骨架躍遷、 基團添加、結構簡化、分子雜交、構象限製等設計策略；第三部分為理化性質經驗規則，係統介紹瞭全球上市小分子及中止藥物數據庫構建、熔點規則、分子量規則、脂水分配係數規則、酸堿解離常數（pKa）規則、芳香環/非芳香環數目分布規則、14種常見官能團分布規則、非碳氫原子數在非氫總原子數的占比率（R值）規則、不同理化性質之間的關聯。後，附有作者統計的目前較全麵的上市藥物理化性質數據的統計錶。

作者簡介

盛春泉，藥物化學博士，第二軍醫大學藥學院副院長、教授、博士生導師，國傢重點學科藥物化學教研室主任。國傢傑齣青年科學基金獲得者，教育部青年“長江學者”、科技部“中青年科技創新領軍人纔”、科技部“863青年科學傢”、上海市“曙光學者”、上海市“青年科技英纔”、上海市“青年科技啓明星”等。研究方嚮為化學治療新藥發現和開發，主持國傢自然科學基金、國傢科技重大專項、國傢863項目等10餘項基金課題，研發化藥1.1類抗真菌創新藥物艾迪康唑完成III期臨床。作為主要發明人獲得國傢發明專利授權30餘項。獲得國傢科技進步二等奬（2015年，排名第5）、中國藥學會施維雅青年藥物化學傢奬、明治乳業生命科學奬、等10餘項奬勵。

李劍， 華東理工大學藥學院黨委書記、教授、博士生導師。國傢youxiu青年科學基金獲得者，國傢藥典委員會委員，國傢藥品審評專傢，《現代藥物與臨床》編委，《藥學學報》青年編委。教育部新世紀youxiu人纔、上海市曙光學者、上海市科技啓明星。曾獲藥明康德生命化學研究奬，華夏醫學科技奬二等奬，江蘇省科學技術三等奬，上海市青年五四奬章、中國藥學會-施維雅青年藥物化學奬、中國藥學會-賽諾菲青年生物藥物奬等榮譽稱號。一直緻力於老藥二次開發研究，係統發現和研究瞭10餘種老藥的新用途。發錶論文110餘篇，申請專利48項，授權17項，3項專利實現技術轉讓。

內頁插圖

精彩書評

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目錄

第一部分 藥物結構優化概論 001
第1章 概述 003
1.1 新藥研究和開發的基本流程 003
1.2 新藥研究和開發的關鍵環節 004
1.2.1 靶標的發現、確證和選擇 004
1.2.2 生物學評價模型的建立與選擇 005
1.2.3 先導化閤物的發現 006
1.2.4 先導化閤物的優化 007
1.3 藥物（先導化閤物）結構優化的方法和策略 007
1.3.1 藥物結構優化的主要任務 007
1.3.2 藥物結構優化的總體策略 008
1.4 藥物結構優化過程中的評價參數 010
1.4.1 生物活性 010
1.4.2 理化性質 010
1.4.3 藥代動力學性質 010
1.4.4 毒理學性質 011
1.4.5 評估類藥性的其他參數 011
參考文獻 012

第二部分 藥物結構優化的設計策略 015
第2章 基團替換策略 017
2.1 基團替換的基本原理和方法 017
2.1.1 結閤基團的替換 017
2.1.2 結閤基團位置的變化 018
2.1.3 結閤基團電子性質的變化 019
2.2 基團替換的重要方法：生物電子等排 020
2.2.1 生物電子等排的基本概念和發展曆程 020
2.2.2 生物電子等排的設計策略 021
2.2.3 生物電子等排體的分類 022
2.3 經典的基團替換方法與研究案例 023
2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 023
2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027
2.3.3 羥基的生物電子等排體 034
2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 036
2.3.5 羰基的替換方法 037
2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037
2.4 非經典的基團替換方法與研究案例 038
2.4.1 羥基 038
2.4.2 羰基 042
2.4.3 羧基 044
2.4.4 氨基酸 049
2.4.5 酰胺和酯 050
2.4.6 羥肟酸 055
2.4.7 脲和硫脲 056
2.4.8 胍和脒類 058
2.4.9 硝基 060
2.4.10 醚和碸 062
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062
2.4.12 氧雜環丁烷 065
2.5 環狀基團替換方法 069
2.5.1 苯環/雜環和雜環/雜環之間的替換 069
2.5.2 環烷基替換芳環 073
參考文獻 076
第3章 骨架躍遷策略 082
3.1 骨架躍遷的定義 083
3.2 骨架躍遷的設計步驟 084
3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的 084
3.2.2 骨架躍遷設計 084
3.2.3 閤成可行性評估 085
3.2.4 最優骨架的確定 085
3.2.5 骨架上取代基的進一步優化 085
3.3 藥物中常見的骨架結構 085
3.4 優勢骨架 99
3.5 雜環作為藥物骨架 102
3.5.1 雜環成氫鍵能力與結構優化 103
3.5.2 雜環與金屬離子配位結閤 105
3.5.3 雜環在C—H鍵弱相互作用中的應用 106
3.5.4 雜環的吸電子性質及其應用 110
3.6 骨架躍遷方法分類 111
3.6.1 雜環的替換 112
3.6.2 環的打開和關閉 112
3.6.3 基於拓撲形狀的躍遷 113
3.7 基於計算的骨架躍遷方法 114
3.7.1 基於相似性搜索的骨架躍遷方法 114
3.7.2 基於藥效團匹配的骨架躍遷方法 115
3.7.3 基於三維構象匹配的骨架躍遷方法 115
3.8 骨架躍遷在結構優化中的應用實例 117
3.8.1 骨架躍遷提高生物活性 117
3.8.2 骨架躍遷剋服耐藥性 118
3.8.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 119
3.8.4 骨架躍遷改善藥代動力學性能 122
3.8.5 骨架躍遷突破專利保護 126
參考文獻 135
第4章 基團添加策略 139
4.1 基團添加方法 139
4.1.1 基團添加的方法：延伸或拼接 140
4.1.2 基團添加需要注意的問題 140
4.2 基團添加在結構優化中的應用 141
4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結構優化 141
4.2.2 雄激素受體調節劑的結構優化 146
4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結構優化 148
4.2.4 結核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑製劑的結構優化 148
4.3 基團添加後引起分子結閤模式改變 149
4.3.1 PLK4抑製劑的結構優化 149
4.3.2 STAT3抑製劑的結構優化 150
4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調控蛋白抑製劑的結構優化 151
4.4 基於片段的藥物設計 153
4.4.1 活性片段分子的發現 154
4.4.2 活性片段分子的優化 155
參考文獻 159
第5章 結構簡化策略 162
5.1 天然産物的結構簡化 163
5.1.1 嗎啡的結構簡化 163
5.1.2 麯林菌素的結構簡化：地伐西匹的研發 165
5.1.3 五味子丙素的結構簡化：抗乙肝藥物雙環醇的研發 166
5.1.4 ISP-1的結構簡化：芬戈莫德的研發 166
5.1.5 星孢菌素的結構簡化：因紮妥雷的研發 167
5.1.6 古抑菌素A的結構簡化：伏立諾他的研發 168
5.1.7 麯貝替定的結構簡化 168
5.1.8 刺桐生物堿的結構簡化 169
5.1.9 鬼臼毒素的結構簡化 170
5.1.10 利用多組分反應簡化抗腫瘤生物堿 170
5.1.11 chaetocin的結構簡化 172
5.1.12 largazole的結構簡化 173
5.1.13 天然産物sampangine的結構簡化：發現全新結構類型的抗耐藥真菌感染先導化閤物 174
5.2 超復雜天然産物的結構簡化 175
5.2.1 復雜天然産物halichondrin B的結構簡化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發 175
5.3 小分子藥物的結構簡化 178
5.3.1 通過藥物化學結構優化和簡化發現達拉非尼 178
5.3.2 通過藥物化學結構優化和簡化發現托伐替尼 181
參考文獻 183
第6章 分子雜交策略 186
6.1 分子雜交的概念 186
6.2 分子雜交的分類 187
6.2.1 基於配體的分子雜交 187
6.2.2 基於受體的分子雜交 189
6.3 分子雜交在藥物結構優化中的應用實例 191
6.3.1 Nocaine與莫達非尼分子雜交設計選擇性單胺轉運蛋白抑製劑 191
6.3.2 基於結構的分子雜交設計發現高效選擇性CK2抑製劑 192
6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設計 193
6.3.4 基於結構的分子雜交構建新型吲唑類HIV非核苷逆轉錄酶抑製劑 193
6.3.5 通過分子雜交構建新型抗利什曼原蟲藥物 195
6.3.6 分子雜交設計新型組胺H3受體激動劑 196
6.3.7 分子雜交設計有絲分裂激酶Nek2選擇性抑製劑 197
6.3.8 新型抗肺結核分枝杆菌藥物的分子雜交設計 199
6.3.9 由天然産物啓發，發現新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼原蟲藥物 200
6.3.10 雜交策略用於發現一種高抗氧化活性的化閤物 202
6.3.11 基於belactosin衍生物和硼替佐米的分子雜交設計發現高活性的蛋白酶體抑製劑 202
6.3.12 分子雜交設計具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑製劑 204
6.3.13 分子雜交設計全新廣譜抗癲癇化閤物 205
6.3.14 利用分子雜交設計剋服“門衛”殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑製劑 205
6.3.15 基於4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團分子雜交設計新型抗瘧藥物 207
參考文獻 208
第7章 構象限製策略 211
7.1 構象限製的理論基礎 212
7.2 構象分析方法 213
7.3 構象限製與生物利用度 213
7.4 肽模擬物 214
7.5 甲基在構象限製中的作用 216
7.6 二麵角的優化 217
7.7 環丙基在構象限製中的作用 218
7.7.1 基於環丙基優化H3/H4受體配體 218
7.7.2 基於環丙基構象限製優化 唑烷酮類抗菌藥 220
7.7.3 基於環丙基構象限製優化BACE-1抑製劑 220
7.8 成環在構象限製中的應用 221
7.8.1 A1腺苷受體調節劑的構象限製設計 222
7.8.2 BACE-1抑製劑的構象限製設計 223
7.9 構象限製在提高藥物作用選擇性中的應用 224
7.9.1 通過側鏈構象限製設計內皮素受體B選擇性拮抗劑 224
7.9.2 基於成環構象限製設計發現高選擇性EGFRT790M突變體抑製劑 224
參考文獻 225

第三部分 藥物理化性質經驗規則 229
第8章 全球上市小分子及中止藥物數據庫構建 233
8.1 全球上市小分子藥物數據庫構建 233
8.1.1 上市小分子藥物來源及數據庫構建過程 233
8.1.2 全球上市藥物LDD數據庫分類 235
8.2 全球中止藥物數據庫構建 235
8.2.1 藥物來源及數據庫構建過程 235
8.2.2 近二十年中止藥物數據庫分類 236
參考文獻 237
第9章 熔點經驗規則 238
9.1 引言 238
9.2 上市小分子藥物熔點規則統計分析 239
9.2.1 全集藥物 239
9.2.2 口服藥物 240
9.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 241
9.2.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見疾病治療藥物 243
9.2.5 不同集閤藥物熔點分布規則對比分析 246
9.3 上市藥物和中止藥物的熔點對比分析 247
9.4 小結 249
9.5 熔點經驗規則 250
參考文獻 250
第10章 分子量經驗規則 251
10.1 引言 251
10.2 文獻已報道的分子量經驗規則 251
10.2.1 Lipinski五規則 251
10.2.2 類先導三規則 252
10.2.3 其他非典型分子量規則研究 253
10.2.4 CNS藥物分子量規則 255
10.2.5 上市藥物與處於臨床不同發展階段及中止藥物分子量差異 255
10.3 LDD上市藥物庫分子量經驗規則分析 257
10.3.1 全集藥物 258
10.3.2 口服藥物 258
10.3.3 CNS藥物 259
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