藥物結構優化——設計策略和經驗規則 pdf epub mobi txt 电子书 下载 2025

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盛春泉，李劍 著

圖書標籤:

• 藥物化學
• 藥物設計
• 結構優化
• 構效關係
• 藥物發現
• 計算機輔助藥物設計
• 經驗法則
• 藥物研發
• 分子建模
• 藥物閤成

出版社： 化学工业出版社

ISBN：9787122302397

版次：1

商品编码：12272877

包装：精装

开本：16开

出版时间：2018-01-01

用纸：胶版纸

页数：329

字数：403000

正文语种：中文

編輯推薦

適讀人群 ：本書適閤從事新藥研發的科研人員和本科生與研究生。
　　新藥研發主要有兩種策略：一是針對新靶點研發類藥物；二是在類藥物的基礎上進行結構優化，研發在藥效、藥代或者毒理性質等方麵有改進的模仿型藥物）。研製模仿性藥物是我國現階段新藥創製的主流模式。然而，目前國內外還沒有一本係統介紹藥物結構優化的著作。
　　本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結閤代錶性的新藥研究案例，係統介紹瞭原理、方法、技術和應用。可直接用於指導原創新藥先導化閤物的結構優化，對於研製原創性藥物也同樣具有很好的參考價值。本書的特點主要有：
　　本書的特點主要有：
　　（1）作者團隊具有較高的學術水平和新藥研發經驗 上海第二軍醫大學藥學院教授盛春泉和華東理工大學藥學院教授李劍，兩位作者均承擔過國傢“重大新藥創製”等多項國傢科研項目，並發錶瞭大量的研究論文和邀請綜述，均具有豐富的新藥創製經驗。本書大量的新藥研究案例和經驗規則來源於作者本人的學術成果。
　　（2）內容係統全麵 是di一本以“藥物結構優化”為切入點的學術著作，從藥物分子的微觀結構和宏觀性質入手，係統介紹瞭結構優化基本策略和藥物理化性質經驗規則。
　　（3）兼具學術前沿性和實用性 注重引入文獻中的新技術和新案例，反映瞭本領域的學術前沿。新藥研發案例注重代錶性和新穎性，很多案例選自藥物化學重要期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文獻。另外，本書反映瞭我國在藥物結構優化方麵的研究成果。
　　（4）係統、新穎的經驗規則總結 藥物理化性質是否閤理是決定新藥能否上市的重要因素，本書收集瞭目前的上市藥物庫來進行藥物理化性質的分析，並首次對上市藥物中熔點、代錶性官能團分布比例等理化性質進行瞭統計分析，首次比較瞭開發失敗藥物和成功上市藥物之間理化性質的差異。
　　
　　3.2 骨架躍遷的設計步驟
　　3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的
　　 在進行骨架躍遷設計之前，首先要明確所需達到的目標，這樣纔能選擇閤適的骨架進行分子設計和化學閤成。骨架躍遷設計主要目標如下：
　　①增強與受體相互作用：在某些情況下，分子骨架本身可以和受體形成相互作用，這樣通過改變骨架來增強與受體的親和力。例如，擴大骨架的環係可以和受體形成更強的疏水和範德華相互作用；改變骨架環係中雜原子的位置或引入新的雜原子可以和受體形成更強的氫鍵相互作用；將柔性骨架用更為剛性的骨架替換也會改善與受體的親和力。
　　②調節理化性質和改善藥代動力學性能：如需增強水溶性，可將親脂性骨架用極性骨架替換；反之，如需增強脂溶性，可極將性骨架用親脂性骨架替換。在調節骨架理化性質的同時能夠改善整個分子的藥代動力學性能。
　　③增強代謝穩定性：某些骨架（例如氨基噻唑）在體內代謝穩定性差，可用代謝穩定強的骨架替換。如果代謝産物研究能夠證實骨架結構上的代謝敏感位點，可以設計相應的骨架將該位點阻斷。
　　④降低毒副作用：有些骨架具有潛在毒性，例如某些含氮雜環可以和肝髒細胞色素P450酶係結閤從而造成毒副作用，因此在設計時應盡量選用潛在毒性低、成藥性強的骨架。
　　⑤形成新的知識産權：在一般情況下，藥品專利對藥物取代基和側鏈都會有詳盡的保護，形成新專利的空間比較小。對骨架進行閤理改變往往能夠形成新的結構類型，突破專利保護，獲得新的知識産權。
　　3.2.2 骨架躍遷設計
　　 改變骨架環係中雜原子的位置和數量，改變骨架環係的大小和數目，會對生物活性和藥代動力學性質産生重要影響。在靶標明確的情況下，采用X-射綫單晶衍射、分子對接和分子對動力學等手段研究骨架與作用靶點的相互作用對指導骨架躍遷設計具有重要作用。基於靶標結構閤理設計分子骨架往往具有更高的效率和成功率。
　　3.2.3 閤成可行性評估
　　 骨架變化後會引起閤成路綫的變動，應通過SciFinder（https://scifinder.cas.org）和Reaxys（www.reaxys.com）等數據庫進行細緻檢索，確定閤適的閤成方法。在係列骨架閤成中，可能製備每一種骨架都需要有不同的閤成方法，因此骨架躍遷研究需進行較多的化學閤成工作。因此，應該避免設計過於復雜的分子骨架，一個閤成簡便，易於衍生化的骨架有助於深入開展構效關係研究。
　　3.2.4 骨架的確定
　　 在骨架優選中，首先應該保持取代基不變，並進行生物活性篩選評價，總結構效關係，再根據設計目的優選齣的骨架進入下一輪的優化。
　　3.2.5 骨架上取代基的進一步優化
　　 根據文獻報道的研究實例，骨架變化後會引起構效關係的改變，原先先導化閤物中的取代基並不一定是的。因此，在確定骨架後，應進一步優化取代基，尋找化閤物。
　　3.3藥物中常見的骨架結構
　　 應用骨架躍遷方法開展藥物結構優化研究，首先需要瞭解常見的藥物骨架結構。筆者根據《藥物化學》第7版教材（尤啓鼕主編，人民衛生齣版社）和2003-2012年新上市的藥物，對藥物分子中常見的骨架結構進行瞭總結（錶3-1）。這些骨架來源於上市藥物，具有較好的成藥性能，可在藥物設計中進行參考。

內容簡介

　　本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結閤代錶性的新藥研究案例，係統論述藥物結構優化的原理、方法、技術和應用案例。第一部分概述簡要介紹瞭新藥創製的一般過程，藥物結構優化的主要任務和總體方法策略，以及藥物結構優化過程中的方法參數；第二部分為藥物結構優化的設計策略，以大量研究案例深入闡述瞭基團替換、骨架躍遷、 基團添加、結構簡化、分子雜交、構象限製等設計策略；第三部分為理化性質經驗規則，係統介紹瞭全球上市小分子及中止藥物數據庫構建、熔點規則、分子量規則、脂水分配係數規則、酸堿解離常數（pKa）規則、芳香環/非芳香環數目分布規則、14種常見官能團分布規則、非碳氫原子數在非氫總原子數的占比率（R值）規則、不同理化性質之間的關聯。後，附有作者統計的目前較全麵的上市藥物理化性質數據的統計錶。

作者簡介

盛春泉，藥物化學博士，第二軍醫大學藥學院副院長、教授、博士生導師，國傢重點學科藥物化學教研室主任。國傢傑齣青年科學基金獲得者，教育部青年“長江學者”、科技部“中青年科技創新領軍人纔”、科技部“863青年科學傢”、上海市“曙光學者”、上海市“青年科技英纔”、上海市“青年科技啓明星”等。研究方嚮為化學治療新藥發現和開發，主持國傢自然科學基金、國傢科技重大專項、國傢863項目等10餘項基金課題，研發化藥1.1類抗真菌創新藥物艾迪康唑完成III期臨床。作為主要發明人獲得國傢發明專利授權30餘項。獲得國傢科技進步二等奬（2015年，排名第5）、中國藥學會施維雅青年藥物化學傢奬、明治乳業生命科學奬、等10餘項奬勵。

李劍， 華東理工大學藥學院黨委書記、教授、博士生導師。國傢youxiu青年科學基金獲得者，國傢藥典委員會委員，國傢藥品審評專傢，《現代藥物與臨床》編委，《藥學學報》青年編委。教育部新世紀youxiu人纔、上海市曙光學者、上海市科技啓明星。曾獲藥明康德生命化學研究奬，華夏醫學科技奬二等奬，江蘇省科學技術三等奬，上海市青年五四奬章、中國藥學會-施維雅青年藥物化學奬、中國藥學會-賽諾菲青年生物藥物奬等榮譽稱號。一直緻力於老藥二次開發研究，係統發現和研究瞭10餘種老藥的新用途。發錶論文110餘篇，申請專利48項，授權17項，3項專利實現技術轉讓。

內頁插圖

精彩書評

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目錄

第一部分 藥物結構優化概論 001
第1章 概述 003
1.1 新藥研究和開發的基本流程 003
1.2 新藥研究和開發的關鍵環節 004
1.2.1 靶標的發現、確證和選擇 004
1.2.2 生物學評價模型的建立與選擇 005
1.2.3 先導化閤物的發現 006
1.2.4 先導化閤物的優化 007
1.3 藥物（先導化閤物）結構優化的方法和策略 007
1.3.1 藥物結構優化的主要任務 007
1.3.2 藥物結構優化的總體策略 008
1.4 藥物結構優化過程中的評價參數 010
1.4.1 生物活性 010
1.4.2 理化性質 010
1.4.3 藥代動力學性質 010
1.4.4 毒理學性質 011
1.4.5 評估類藥性的其他參數 011
參考文獻 012

第二部分 藥物結構優化的設計策略 015
第2章 基團替換策略 017
2.1 基團替換的基本原理和方法 017
2.1.1 結閤基團的替換 017
2.1.2 結閤基團位置的變化 018
2.1.3 結閤基團電子性質的變化 019
2.2 基團替換的重要方法：生物電子等排 020
2.2.1 生物電子等排的基本概念和發展曆程 020
2.2.2 生物電子等排的設計策略 021
2.2.3 生物電子等排體的分類 022
2.3 經典的基團替換方法與研究案例 023
2.3.1 氫原子的生物電子等排替換方法 023
2.3.2 碳原子和烷基的生物電子等排替換方法 027
2.3.3 羥基的生物電子等排體 034
2.3.4 雜原子（氧、氮、硫）的替換 036
2.3.5 羰基的替換方法 037
2.3.6 叔胺和季銨鹽的替換方法 037
2.4 非經典的基團替換方法與研究案例 038
2.4.1 羥基 038
2.4.2 羰基 042
2.4.3 羧基 044
2.4.4 氨基酸 049
2.4.5 酰胺和酯 050
2.4.6 羥肟酸 055
2.4.7 脲和硫脲 056
2.4.8 胍和脒類 058
2.4.9 硝基 060
2.4.10 醚和碸 062
2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062
2.4.12 氧雜環丁烷 065
2.5 環狀基團替換方法 069
2.5.1 苯環/雜環和雜環/雜環之間的替換 069
2.5.2 環烷基替換芳環 073
參考文獻 076
第3章 骨架躍遷策略 082
3.1 骨架躍遷的定義 083
3.2 骨架躍遷的設計步驟 084
3.2.1 明確骨架躍遷設計的目的 084
3.2.2 骨架躍遷設計 084
3.2.3 閤成可行性評估 085
3.2.4 最優骨架的確定 085
3.2.5 骨架上取代基的進一步優化 085
3.3 藥物中常見的骨架結構 085
3.4 優勢骨架 99
3.5 雜環作為藥物骨架 102
3.5.1 雜環成氫鍵能力與結構優化 103
3.5.2 雜環與金屬離子配位結閤 105
3.5.3 雜環在C—H鍵弱相互作用中的應用 106
3.5.4 雜環的吸電子性質及其應用 110
3.6 骨架躍遷方法分類 111
3.6.1 雜環的替換 112
3.6.2 環的打開和關閉 112
3.6.3 基於拓撲形狀的躍遷 113
3.7 基於計算的骨架躍遷方法 114
3.7.1 基於相似性搜索的骨架躍遷方法 114
3.7.2 基於藥效團匹配的骨架躍遷方法 115
3.7.3 基於三維構象匹配的骨架躍遷方法 115
3.8 骨架躍遷在結構優化中的應用實例 117
3.8.1 骨架躍遷提高生物活性 117
3.8.2 骨架躍遷剋服耐藥性 118
3.8.3 骨架躍遷提高選擇性和降低毒副作用 119
3.8.4 骨架躍遷改善藥代動力學性能 122
3.8.5 骨架躍遷突破專利保護 126
參考文獻 135
第4章 基團添加策略 139
4.1 基團添加方法 139
4.1.1 基團添加的方法：延伸或拼接 140
4.1.2 基團添加需要注意的問題 140
4.2 基團添加在結構優化中的應用 141
4.2.1 三唑類抗真菌藥物的結構優化 141
4.2.2 雄激素受體調節劑的結構優化 146
4.2.3 CCR3受體拮抗劑的結構優化 148
4.2.4 結核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑製劑的結構優化 148
4.3 基團添加後引起分子結閤模式改變 149
4.3.1 PLK4抑製劑的結構優化 149
4.3.2 STAT3抑製劑的結構優化 150
4.3.3 葡萄糖激酶活化劑和葡萄糖激酶調控蛋白抑製劑的結構優化 151
4.4 基於片段的藥物設計 153
4.4.1 活性片段分子的發現 154
4.4.2 活性片段分子的優化 155
參考文獻 159
第5章 結構簡化策略 162
5.1 天然産物的結構簡化 163
5.1.1 嗎啡的結構簡化 163
5.1.2 麯林菌素的結構簡化：地伐西匹的研發 165
5.1.3 五味子丙素的結構簡化：抗乙肝藥物雙環醇的研發 166
5.1.4 ISP-1的結構簡化：芬戈莫德的研發 166
5.1.5 星孢菌素的結構簡化：因紮妥雷的研發 167
5.1.6 古抑菌素A的結構簡化：伏立諾他的研發 168
5.1.7 麯貝替定的結構簡化 168
5.1.8 刺桐生物堿的結構簡化 169
5.1.9 鬼臼毒素的結構簡化 170
5.1.10 利用多組分反應簡化抗腫瘤生物堿 170
5.1.11 chaetocin的結構簡化 172
5.1.12 largazole的結構簡化 173
5.1.13 天然産物sampangine的結構簡化：發現全新結構類型的抗耐藥真菌感染先導化閤物 174
5.2 超復雜天然産物的結構簡化 175
5.2.1 復雜天然産物halichondrin B的結構簡化：抗腫瘤新藥艾日布林的研發 175
5.3 小分子藥物的結構簡化 178
5.3.1 通過藥物化學結構優化和簡化發現達拉非尼 178
5.3.2 通過藥物化學結構優化和簡化發現托伐替尼 181
參考文獻 183
第6章 分子雜交策略 186
6.1 分子雜交的概念 186
6.2 分子雜交的分類 187
6.2.1 基於配體的分子雜交 187
6.2.2 基於受體的分子雜交 189
6.3 分子雜交在藥物結構優化中的應用實例 191
6.3.1 Nocaine與莫達非尼分子雜交設計選擇性單胺轉運蛋白抑製劑 191
6.3.2 基於結構的分子雜交設計發現高效選擇性CK2抑製劑 192
6.3.3 新型MCH1受體拮抗劑的分子雜交設計 193
6.3.4 基於結構的分子雜交構建新型吲唑類HIV非核苷逆轉錄酶抑製劑 193
6.3.5 通過分子雜交構建新型抗利什曼原蟲藥物 195
6.3.6 分子雜交設計新型組胺H3受體激動劑 196
6.3.7 分子雜交設計有絲分裂激酶Nek2選擇性抑製劑 197
6.3.8 新型抗肺結核分枝杆菌藥物的分子雜交設計 199
6.3.9 由天然産物啓發，發現新型喹唑啉酮雜交體作為有效的抗利什曼原蟲藥物 200
6.3.10 雜交策略用於發現一種高抗氧化活性的化閤物 202
6.3.11 基於belactosin衍生物和硼替佐米的分子雜交設計發現高活性的蛋白酶體抑製劑 202
6.3.12 分子雜交設計具有廣譜抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑製劑 204
6.3.13 分子雜交設計全新廣譜抗癲癇化閤物 205
6.3.14 利用分子雜交設計剋服“門衛”殘基T338M耐藥突變的酪氨酸激酶cSrc抑製劑 205
6.3.15 基於4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑藥效團分子雜交設計新型抗瘧藥物 207
參考文獻 208
第7章 構象限製策略 211
7.1 構象限製的理論基礎 212
7.2 構象分析方法 213
7.3 構象限製與生物利用度 213
7.4 肽模擬物 214
7.5 甲基在構象限製中的作用 216
7.6 二麵角的優化 217
7.7 環丙基在構象限製中的作用 218
7.7.1 基於環丙基優化H3/H4受體配體 218
7.7.2 基於環丙基構象限製優化 唑烷酮類抗菌藥 220
7.7.3 基於環丙基構象限製優化BACE-1抑製劑 220
7.8 成環在構象限製中的應用 221
7.8.1 A1腺苷受體調節劑的構象限製設計 222
7.8.2 BACE-1抑製劑的構象限製設計 223
7.9 構象限製在提高藥物作用選擇性中的應用 224
7.9.1 通過側鏈構象限製設計內皮素受體B選擇性拮抗劑 224
7.9.2 基於成環構象限製設計發現高選擇性EGFRT790M突變體抑製劑 224
參考文獻 225

第三部分 藥物理化性質經驗規則 229
第8章 全球上市小分子及中止藥物數據庫構建 233
8.1 全球上市小分子藥物數據庫構建 233
8.1.1 上市小分子藥物來源及數據庫構建過程 233
8.1.2 全球上市藥物LDD數據庫分類 235
8.2 全球中止藥物數據庫構建 235
8.2.1 藥物來源及數據庫構建過程 235
8.2.2 近二十年中止藥物數據庫分類 236
參考文獻 237
第9章 熔點經驗規則 238
9.1 引言 238
9.2 上市小分子藥物熔點規則統計分析 239
9.2.1 全集藥物 239
9.2.2 口服藥物 240
9.2.3 CNS藥物和非CNS藥物 241
9.2.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見疾病治療藥物 243
9.2.5 不同集閤藥物熔點分布規則對比分析 246
9.3 上市藥物和中止藥物的熔點對比分析 247
9.4 小結 249
9.5 熔點經驗規則 250
參考文獻 250
第10章 分子量經驗規則 251
10.1 引言 251
10.2 文獻已報道的分子量經驗規則 251
10.2.1 Lipinski五規則 251
10.2.2 類先導三規則 252
10.2.3 其他非典型分子量規則研究 253
10.2.4 CNS藥物分子量規則 255
10.2.5 上市藥物與處於臨床不同發展階段及中止藥物分子量差異 255
10.3 LDD上市藥物庫分子量經驗規則分析 257
10.3.1 全集藥物 258
10.3.2 口服藥物 258
10.3.3 CNS藥物 259
10.3.4 心血管、抗感染、抗腫瘤三類常見藥物 260
10.4 上市藥物和中止藥物的分子量對比分析 262
10.5 小結 264
10.6 分子量經驗規則 265
參考文獻 265
第11章 脂水分配係數（lgP）經驗規則 266
11.1 引言 266
11.2 文獻已報道的lgP經驗規則 267
11.3 LDD上市藥物庫lgP經驗規則分析 268
11.3.1 全集藥物 268
11.3.2 口服藥物 269
11.3.3 CNS藥物 270
11.3.4 心血管藥物 270
11.3.5 抗感染藥物 271
11.3.6 抗腫瘤藥物 272
11.4 小結 273
11.5 lgP經驗規則 273
參考文獻 274
第12章 酸堿解離常數（pKa）經驗規則 275
12.1 引言 275
12.2 文獻已報道的pKa經驗規則 276
12.3 LDD上市藥物庫pKa經驗規則分析 277
12.3.1 全集藥物 277
12.3.2 口服藥物 277
12.3.3 CNS藥物 278
12.3.4 心血管藥物 279
12.3.5 抗感染藥物和抗腫瘤藥物 279
12.4 小結 280
12.5 pKa經驗規則 281
參考文獻 281
第13章 氫鍵受體和供體（HBA和HBD）經驗規則 282
13.1 引言 282
13.2 文獻已報道的HBA/HBD數目經驗規則 283
13.3 LDD上市藥物庫HBD/HBA經驗規則分析 284
13.3.1 全集藥物 284
13.3.2 口服藥物 286
13.3.3 CNS藥物 287
13.3.4 心血管藥物 288
13.3.5 抗感染藥物 289
13.3.6 抗腫瘤藥物 291
13.4 小結 292
13.5 HBA/HBD經驗規則 293
參考文獻 293
第14章 芳香環和非芳香環數目經驗規則 295
14.1 引言 295
14.2 文獻已報道的環係結構經驗規則 296
14.3 LDD上市藥物庫芳香環/非芳香環數目經驗規則分析 297
14.4 小結 301
14.5 芳香環/非芳香環數目經驗規則 302
參考文獻 303
第15章 14種常見官能團經驗規則 304
15.1 引言 304
15.2 文獻已報道的官能團經驗規則 305
15.3 LDD上市藥物庫官能團經驗規則分析 305
15.3.1 按集閤分類統計分析 306
15.3.2 按官能團分類統計分析 310
15.4 小結 313
15.5 官能團經驗規則 314
參考文獻 315
第16章 非碳氫原子數占非氫原子數比率（R值）經驗規則 316
16.1 引言 316
16.2 文獻已報道的藥物分子元素組成經驗規則 317
16.3 LDD上市藥物庫R值經驗規則分析 317
16.3.1 全集藥物 317
16.3.2 口服藥物 318
16.3.3 CNS藥物 319
16.3.4 心血管藥物 320
16.3.5 抗感染藥物 320
16.3.6 抗腫瘤藥物 321
16.4 小結 322
16.5 R值經驗規則 323
參考文獻 323

索引 324

精彩書摘

藥物化學結構通常包括環結構（ring system）、連接子（linker）和側鏈（side Chain）三個部分1。骨架（scaffold或者framework）是指環結構和連接子的連續性組閤。在圖3-1所示分子結構中，苯環、異噁唑和嗎啉為環結構，四個環結構之間的連接鍵為連接子，環結構上的異丙基、羥基和酰氨基為側鏈。環結構和側鏈的組閤，即4-(4-(5-苯基異噁唑-4-基)苄基)嗎啉，即為該分子的骨架。骨架的錶示方式分為分子骨架（molecular framework，又稱為Murcko framework）和圖形骨架兩種（graph framework）。分子骨架是指將分子結構中非環結構刪除後（不包括環之間的連接鍵）的剩餘部分，也就是上述的環結構和側鏈的組閤。圖形骨架則是對分子骨架的抽象錶述，將分子骨架的原子類型和化學價鍵信息去除後即得到圖形骨架（圖3-1）。分子骨架是骨架的直觀顯示，而圖形骨架在藥物設計算法中有廣泛應用。
骨架分為結構性骨架（structural scaffold）和功能性骨架（functional scaffold）兩類。藥物分子也可以看作由結構性骨架和藥效團組成，結構性骨架對藥效團起到支撐的作用，使其處於閤適的位置並和受體形成相互作用。在某些情況下，骨架本身也可以和受體形成相互作用，這樣就成為功能性骨架。
分子骨架是化閤物（藥品）專利的核心部分，化閤物專利一般都是圍繞一個分子骨架來進行權利保護。圖3-2列舉瞭默剋和輝瑞公司申請的兩份化閤物專利，可以發現它們都是基於某一個分子骨架進行取代基的保護。因此，骨架可以說是一個生物活性分子結構中具有創新性的部分。對於目前大多數的藥品專利來說，取代基的保護一般都非常詳盡，很難從中找到突破。而如果能夠設計得到新穎的分子骨架，則能夠有效規避專利保護，形成具有自主知識産權的新化學實體。
3.1骨架躍遷的定義
在藥物結構優化中，有時對取代基或側鏈進行修飾即能達到預期目標，而在有些情況下則需要對骨架進行改變。對藥物骨架進行改變的設計方法稱為“骨架躍遷”或“骨架遷越”（scaffold hopping，scaffold morphing）。
骨架躍遷在藥物結構優化，尤其是在“Me Too”藥物研究中，有著悠久的曆史。但是，其概念早於1999年由瑞士蘇黎世聯邦理工學院Gisbert Schneider教授提齣，即“發現分子骨架有明顯差異但功能相似的分子結構” 2。 Schneider 等提齣骨架躍遷概念後，以T-型鈣離子通道拮抗劑的發現為例（圖3-3），闡述瞭骨架躍遷的內涵。以米貝地爾（mibefradil，3-1，IC50 = 1.7 μmol/L）為提問結構，采用基於拓撲形狀的藥效團虛擬篩選技術CATS（chemically advanced template search）搜索瞭羅氏公司的內部化閤物庫，發現瞭clopimozid（3-2）具有更強的T-型鈣離子通道抑製活性（IC50 < 1 μmol/L）。米貝地爾和clopimozid雖然具有相似的生物活性，但是其分子骨架存在較大的差異。

前言/序言

隨著社會經濟的發展和人類文明的進步，人們對健康的需求和標準越來越高。在此背景下，研發創新藥物對滿足人民群眾基本用藥需求和培育發展醫藥産業具有重要意義。然而，新藥研發是一項周期漫長、高難度、高投入、高風險、高迴報的過程。新藥研發主要有兩種策略：一是針對新靶點研發類（First-in-Class）藥物；二是在類藥物的基礎上進行結構優化，研發在藥效學、藥代動力學或者毒理學性質等方麵有改進的模仿型藥物（“Me-too”和“Me-better”類藥物）。我國新藥研發基礎比較薄弱，模仿型藥物的研究和開發是我國現階段提升新藥創製水平，加速新藥産品研發的快速途徑。近幾年在國傢“重大新藥創製”科技重大專項的支持和推動下，我國新藥研發取得瞭快速的發展，埃剋替尼、西達苯胺、阿帕替尼等具有自主知識産權的模仿型藥物相繼上市。
藥物結構優化是研製模仿型藥物的核心環節，不僅要獲得新的知識産權，而且還要在某些方麵優於原藥，這就需要研究人員具有紮實全麵的知識，高超的藥物設計技巧和豐富的研究經驗。此外，藥物結構優化相關的方法、技術和規則同樣也適用於原創型新藥先導化閤物的優化，對於研製原創性藥物也同樣具有重要意義。筆者長期在一綫從事新藥創製的基礎研究和産品研發，在研究過程中深刻體會到藥物（先導化閤物）結構優化經曆瞭從盲目到自覺、從偶然到必然、從幸運發現到科學設計的一個漫長的發展曆程，其中積纍瞭極其豐富的知識和經驗，因此産生瞭對此進行係統總結和科學分析的想法。經過三年的努力，本書以藥物結構優化研究中的設計策略和經驗性規則為核心，結閤代錶性的新藥研究案例，係統論述藥物結構優化的原理、方法、技術和應用。
本書從藥物分子的微觀結構和宏觀性質入手，係統介紹瞭藥物結構優化的分子設計策略和藥物理化性質的經驗規則。雖然部分方法和技術在其他專著中也有所涉及，但本書更加側重於各項方法技術在藥物結構優化中的實際應用。新藥研發案例注重代錶性和新穎性，很多案例選自藥物化學權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的新文獻。另外，本書也引入瞭國內藥物化學傢的新研究成果，反映瞭我國在藥物結構優化領域的新進展。本書同時也體現瞭作者本人對本領域的理解領悟和研究成果。鑒於在藥物開發過程中，由於候選藥物類藥性差而導緻的藥物開發失敗概率占比很高，本書全麵構建瞭迄今大的上市小分子藥物理化性質數據庫，並對多種理化性質進行深入分析和規律歸納，尤其是一些尚未見文獻歸納的理化性質規律，比如熔點性質和特殊官能團分布等。這樣可在新藥研究的早期階段用於指導遴選、設計、優化先導化閤物和候選藥物，增加新藥研發的成功率。
本書內容分為三大部分。第一部分為藥物結構優化概論，簡要介紹瞭新藥創製的一般過程，藥物結構優化的主要任務和總體方法策略，以及藥物結構優化過程中的方法參數；第二部分為藥物結構優化的設計策略，以大量研究案例深入闡述瞭基團替換、骨架躍遷、基團添加、結構簡化、分子雜交、構象限製等設計策略；第三部分為藥物理化性質經驗規則，係統介紹瞭全球上市小分子及中止藥物數據庫構建、熔點規則、分子量規則、脂水分配係數（lgP）規則、酸堿解離常數（pKa）規則、氫鍵受體和供體（HBA和HBD）規則、芳香環和非芳香環數目分布規則、14種常見官能團分布規則、非碳氫原子數占非氫原子數比率（R 值）規則、不同理化性質之間的關聯。盛春泉撰寫瞭第一部分和第二部分，李劍撰寫瞭第三部分。
本書希望為進一步提升我國新藥創製的研究水平和效率，推動醫藥企業增強自主研發能力和産業競爭力做些微小貢獻，希望為從事新藥研發的科研人員和在讀學生提供一本具有一定參考價值的學術專著和工具書。鑒於作者水平有限，不當與疏漏之處在所難免，敬請同行批評指正。

盛春泉，李劍
2017年10月

藥物的呼吸：從分子藍圖到臨床治愈的旅程 藥物，是人類對抗疾病、延長生命、提升生活品質的偉大結晶。它們並非憑空齣現，而是科學傢們窮盡智慧，在浩瀚的分子海洋中精心雕琢的藝術品。這本書，將帶領您深入探索藥物從最初的構思到最終問世的麯摺而迷人的旅程，揭示那些隱藏在分子結構背後的設計藝術與科學智慧。 第一章：生命之謎與疾病之痛——藥物研發的起點 疾病，是生命進程中令人痛苦的擾動。無論是突如其來的感染，還是悄無聲息的老化，它們都指嚮瞭生命係統中某些關鍵環節的失衡。本書將從疾病的本質齣發，探討其在分子層麵發生的機製。我們將深入理解細胞信號傳導、基因調控、蛋白質功能異常等微觀世界，是如何在宏觀上錶現為各種病癥的。 細胞的語言： 深入剖析細胞內外錯綜復雜的信號網絡，理解信號分子如何傳遞信息，指令細胞的生長、分化、死亡。疾病往往源於信號傳遞的“誤解”或“沉默”。 基因的密碼： 探索基因在疾病發生發展中的關鍵作用。從基因突變到基因錶達異常，我們將瞭解遺傳因素如何潛移默化地影響我們的健康。 蛋白質的舞者： 揭示蛋白質在生命活動中的核心地位，酶的催化、受體的識彆、通道的運輸，每一個生理過程都離不開蛋白質的精準運作。當蛋白質“跳錯瞭舞步”，疾病便隨之而來。 疾病的分子指紋： 學習如何識彆疾病在分子層麵的獨特標記，為後續的藥物設計提供明確的目標。理解不同的疾病，例如癌癥、心血管疾病、神經退行性疾病，在分子層麵的具體錶現。 第二章：分子的大觀園——藥物靶點的發現與選擇 一旦我們理解瞭疾病的分子根源，下一步便是尋找能夠乾預這些病理過程的“鑰匙”——藥物靶點。這些靶點通常是與疾病發生密切相關的蛋白質、核酸或其他生物分子。靶點的選擇，直接關係到藥物的療效和安全性，是藥物研發過程中至關重要的一步。 從宏觀到微觀： 探討如何通過臨床觀察、流行病學研究，以及高通量篩選等技術，逐步鎖定與疾病相關的生物學通路和分子。 “英雄”的誕生： 詳細介紹識彆和驗證潛在藥物靶點的各種方法，包括基因組學、蛋白質組學、代謝組學等“組學”技術，以及細胞模型、動物模型等生物學工具。 命中注定： 深入分析選擇藥物靶點時需要考量的因素，例如靶點的特異性、可及性、在正常生理功能中的作用等，以期找到既能有效治療疾病，又對人體副作用最小的靶點。 “對癥下藥”的科學： 舉例說明不同疾病領域的典型藥物靶點，例如激酶抑製劑用於癌癥治療，受體激動劑/拮抗劑用於心血管疾病等。 第三章：分子的煉金術——藥物分子的設計原則 找到靶點之後，我們便要開始“煉製”能夠與之結閤並産生療效的藥物分子。這是一個充滿創造力和挑戰的過程，需要運用化學、生物學、藥理學等多學科的知識。藥物分子的設計，並不僅僅是隨意組閤原子，而是一個高度係統化、策略性的過程。 分子識彆的奧秘： 深入講解藥物分子與靶點之間相互作用的原理，例如氫鍵、離子鍵、範德華力、疏水作用等非共價鍵的貢獻，以及藥物分子構象與靶點活性位點的匹配。 “藥到病除”的分子特徵： 探討決定藥物療效和安全性的關鍵分子屬性，例如親脂性、水溶性、分子量、分子形狀、手性等。 “量體裁衣”的藝術： 介紹如何根據靶點的結構信息，設計具有高親和力和高選擇性的藥物分子。計算化學、分子模擬等現代工具在此過程中發揮著不可替代的作用。 “量變引起質變”的藥物動力學： 關注藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）過程，以及如何通過分子設計優化這些藥代動力學性質，確保藥物能夠有效地到達作用部位並維持適當的濃度。 “化敵為友”的藥物動力學： 詳細闡述藥物分子如何影響酶的活性、受體的結閤，以及其他生物過程，從而達到治療疾病的目的。 第四章：從“一”到“萬”——化閤物的篩選與優化 藥物分子的設計並非一蹴而就。通常，科學傢們會先構建一個包含大量潛在候選化閤物的“化閤物庫”，然後通過各種技術從中篩選齣具有活性的“先導化閤物”。接著，再對這些先導化閤物進行細緻的結構修飾和優化，以期獲得更優越的藥物。 大海撈針： 詳細介紹高通量篩選（HTS）技術，包括其原理、設備、流程以及在藥物發現中的應用。 “撞大運”與“精益求精”： 探討組閤化學的策略，如何快速生成結構多樣的化閤物庫，以及在其中發現具有生物活性的分子。 “微調”的藝術： 深入闡述先導化閤物優化（Lead Optimization）的策略，包括如何通過係統地改變分子結構來改善藥物的活性、選擇性、藥代動力學性質和毒性。 “結構-活性關係”的法則： 介紹和應用結構-活性關係（SAR）和結構-性質關係（SPR）的分析方法，理解分子結構變化如何影響藥物的生物活性和藥代動力學/藥效學特性。 “小改動，大不同”： 探討如何通過引入新的官能團、改變立體化學、調整骨架結構等方式，逐步完善候選藥物。 第五章：挑戰與突破——藥物研發的現實考量 藥物研發是一個漫長、復雜且成本高昂的過程，充滿瞭各種挑戰。從實驗室的“成功”到臨床的“上市”，每一步都可能遭遇意想不到的睏難。本書將揭示這些現實的考量，以及科學傢們如何應對它們。 “過五關斬六將”的臨床試驗： 詳細介紹臨床前研究（包括體外和體內實驗）和臨床試驗（I期、II期、III期）的流程、目的和關鍵考量。 “魔鬼藏在細節裏”的毒副作用： 深入探討藥物毒理學研究的重要性，以及如何識彆和評估藥物可能帶來的不良反應，並進行相應的安全性評估。 “藥”往何處去： 關注藥物的生物利用度、穩定性、劑型設計等問題，確保藥物能夠安全有效地被人體吸收和利用。 “規則的製定者”： 介紹藥物研發過程中涉及的監管機構（如FDA、EMA）的審批流程和要求，以及藥物專利保護的重要性。 “物有所值”的經濟賬： 探討藥物研發的經濟成本、市場前景以及新藥定價的復雜性。 第六章：時代的目光——現代藥物研發的新趨勢 隨著科學技術的飛速發展，藥物研發的模式和方法也在不斷革新。本書將展望未來，介紹當前以及未來藥物研發領域令人興奮的新趨勢和新技術。 “量身定製”的個性化藥物： 探討精準醫療的概念，如何根據患者的基因組信息、疾病特徵等，設計和開發個體化的治療方案。 “聰明”的藥物： 介紹靶嚮治療、免疫療法、基因治療、細胞治療等新興的治療模式，以及它們在不同疾病治療領域展現齣的巨大潛力。 “數據洪流”的驅動： 探討大數據、人工智能（AI）、機器學習等技術在藥物發現、靶點識彆、分子設計、臨床試驗等各個環節的應用，以及它們如何加速藥物研發的進程。 “跨界融閤”的魅力： 關注多學科交叉融閤的趨勢，例如藥物化學與材料科學、納米技術、生物工程等的結閤，催生齣更具創新性的藥物遞送係統和治療策略。 “未雨綢繆”的預防性藥物： 展望未來，藥物研發可能不僅僅局限於治療疾病，更將朝著預防疾病的方嚮發展。 這是一場探索生命奧秘、挑戰疾病極限的科學徵程。通過本書，您將有機會窺見藥物研發的幕後故事，理解那些拯救生命的“神奇藥丸”是如何誕生的。從疾病的微觀機製到分子的宏觀設計，從實驗室的創新到臨床的考驗，每一個環節都凝聚著人類的智慧和對生命健康的無限追求。讓我們一起，翻開藥物研發的宏偉畫捲，感受科技的力量，以及對美好未來的無限憧憬。

评分☆☆☆☆☆

《藥物結構優化——設計策略和經驗規則》這個書名，本身就充滿瞭吸引力，仿佛為藥物研發者們指明瞭一條通往成功的捷徑。我一直認為，藥物的發現與優化是一個既需要科學嚴謹，又充滿藝術創造的過程。而“設計策略”和“經驗規則”的結閤，恰恰體現瞭這種科學與藝術的融閤。我期待本書能夠深入淺齣地講解如何從一個初步的“種子化閤物”齣發，通過一係列有目的性的結構改造，最終將其打磨成安全有效的藥物分子。我尤其希望書中能夠強調“策略”的重要性，也就是說，不僅僅是簡單地進行一些錶麵上的化學修飾，而是要有一個清晰的、基於科學原理的優化方嚮。比如，如何根據疾病的病理生理機製，選擇閤適的藥物靶點，然後根據靶點的特點，設計齣能夠與之高效結閤的分子。同時，“經驗規則”這個詞也暗示瞭本書會包含許多曆經時間考驗的、實用的指導原則，這些原則或許是科學傢們在無數次實驗中總結齣來的“小竅門”，能夠幫助我們避免一些常見的陷阱，提高研發的成功率。我甚至想象書中可能會包含一些關於“黑天下”的案例，即那些看似偶然卻又在情理之中的結構優化突破，以及這些突破背後的邏輯。

评分☆☆☆☆☆

僅僅從書名來看，《藥物結構優化——設計策略和經驗規則》就散發著一股嚴謹而實用的學術氣息，對於我這類對藥物研發抱有強烈好奇心和探索欲的讀者來說，無疑具有極大的吸引力。我猜想，這本書不僅僅會羅列各種化學反應和分子結構，更重要的是，它會提供一套係統性的思維框架，幫助讀者理解“為何”要進行某些結構優化，以及“如何”進行最有效的優化。我期待書中能夠詳細闡述各種“設計策略”，例如，如何利用計算化學工具進行分子模擬和虛擬篩選，如何根據已有的藥物分子結構進行閤理推斷和改進，以及如何針對特定的疾病機製設計齣具有選擇性的抑製劑或激動劑。同時，“經驗規則”的加入，則讓我看到瞭書中融入瞭大量實踐智慧的可能。我希望能夠從中學習到那些前輩們在摸索中積纍下來的寶貴經驗，比如，在引入某種官能團時需要注意哪些潛在的毒性問題，或者在改變分子的脂溶性時，需要權衡哪些因素。我相信，一本優秀的藥物結構優化書籍，應該能夠讓讀者在理解理論的同時，也能獲得“上手”的能力，從而真正地將所學知識應用於實際的藥物研發過程中。

评分☆☆☆☆☆

作為一個長期在藥物化學領域摸爬滾打的研究者，我對“藥物結構優化”這個概念再熟悉不過瞭。看到這本《藥物結構優化——設計策略和經驗規則》的書名，我內心是既期待又帶著一絲審慎。期待的是，我希望能在這本書中找到能夠觸及我現有研究瓶頸的全新視角和前沿理論。藥物研發的道路從來都不是一帆風順的，常常會在某個階段遇到瓶頸，而結構優化往往是突破這些瓶頸的關鍵。我希望這本書能夠深入剖析那些被廣泛認可的、行之有效的優化策略，例如，如何從“先導化閤物”齣發，係統性地進行結構修飾，以提升其藥代動力學性質（ADME）和藥效學性質。同時，“經驗規則”這個提法也讓我眼前一亮，因為在實際操作中，許多成功的優化都是建立在資深研究者長期積纍的經驗基礎上的，這些經驗往往很難在教科書中找到。我期望本書能夠將這些“隱藏”在研究者心中的寶貴經驗，以一種清晰、係統的方式呈現齣來，或許是通過總結一些常見的構效關係模式，或者是一些在特定藥物類彆中屢試不爽的優化技巧。如果書中能提供一些能夠幫助我們預測分子性質變化的工具或思路，那將更是錦上添花，極大地提高我們研發的效率。

评分☆☆☆☆☆

這本書的書名，直觀地傳遞瞭一種“實操性”很強的信號。我猜想，它並不是一本純粹的理論著作，而是更側重於為讀者提供一套行之有效的“工具箱”。“設計策略”和“經驗規則”的組閤，似乎預示著本書將從多個維度來講解藥物結構優化。一方麵，它會係統地介紹各種優化策略，比如基於靶點結構的理性設計，或者基於已知活性分子結構的類比設計。另一方麵，“經驗規則”則可能代錶著那些經過無數次實驗驗證的、具有普遍指導意義的原則，例如，某些官能團的引入會如何影響分子的溶解度、滲透性，或者穩定性。我個人對那些能夠“觸類旁通”的經驗總結尤為感興趣。我希望這本書能夠提供一些通用的原則，即使麵對全新的靶點或分子骨架，也能夠從中找到優化思路。比如，如果書中能詳細講解如何根據分子的理化性質，如pKa、logP、TPSA等，來預測其在體內的吸收、分布、代謝和排泄情況，並且提供相應的結構調整建議，那將是非常實用的。我還設想，書中可能會包含一些圖錶或示意圖，形象地展示不同結構修飾對分子性質的影響，這種可視化呈現方式對於理解和記憶非常有幫助。

评分☆☆☆☆☆

這本書的封麵設計得相當專業，給人一種嚴謹而深邃的感覺。書名“藥物結構優化——設計策略和經驗規則”更是直擊核心，立刻吸引瞭像我這樣一直對藥物研發抱有濃厚興趣的讀者。雖然我還沒有機會深入閱讀，但僅僅從書名和其所涵蓋的主題來看，我便可以想象其中蘊含的豐富內容。藥物結構優化，這本身就是一個充滿挑戰和創造性的領域，需要深厚的化學功底、敏銳的生物學洞察，以及對現有藥物研究成果的深刻理解。我期待書中能詳細闡述各種優化藥物結構的方法論，比如如何通過修飾官能團來提高藥效、降低毒副作用，或者如何通過改變分子的空間構象來增強其與靶點的結閤力。同時，“設計策略”和“經驗規則”這兩個詞匯也預示著本書不僅會提供理論框架，還會分享寶貴的實踐經驗。我設想書中可能會包含大量案例分析，通過具體的藥物分子實例，一步步解析其結構優化的曆程，以及在這個過程中所遵循的指導原則。我相信，這本著作將為那些渴望在藥物研發領域有所建樹的科研人員，提供一套係統性的學習指南，幫助他們少走彎路，更快地掌握藥物結構優化的精髓。

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好书，内容很多实用！物流也很快！

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很不错的专业书，值得收藏

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纸张还不错，不过有些贵阿

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好书，是正品，今年在京东买了将近一千块的书。。。

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